Autor:  Prof. Dr. Georg Böhmig (Interview: Redaktion transplant campus) - Datum: 19.06.2017

Antikörpervermittelte Transplantatabstoßung – Diagnostik und Therapie

Prof. Dr. med. Georg Böhmig ist Facharzt für Innere Medizin, Nephrologie und Intensivmedizin an der Medizinischen Universität Wien. Am Vienna Transplant and Complement Laboratory forscht er intensiv zum Thema antikörpervermittelte Transplantatabstoßung. Seit 2003 ist Prof. Dr. Böhmig Koordinator der Wiener Warteliste für Nierentransplantation und des Programms für antikörperinkompatible Nierentransplantation. Im transplant-campus-Interview spricht er über die Diagnostik und Therapie der antikörpervermittelten Abstoßung.

Welche diagnostischen Maßnahmen werden im Rahmen des Screenings und Monitorings der humoralen Immunantwort eingesetzt?

Die antikörpervermittelte Abstoßung ist eine wichtige Abstoßungsentität. Sie kann einerseits in der Frühphase zu einer Organschädigung und auch zum Transplantatverlust führen. Zahlenmäßig noch viel relevanter ist die antikörpervermittelte Abstoßung in der Spätphase nach Transplantation, wo sie eine der häufigsten Pathologien darstellt und zu einer langsamen progredienten Schädigung des Transplantats führen kann.

Bei der antikörpervermittelten Abstoßung gibt es klare oder sehr gut definierte diagnostische Kriterien nach der sogenannten Banff-Klassifikation. Im Wesentlichen spielen hier momentan zwei Maßnahmen eine Rolle. Zum einen ist das die Biopsie, welche die Möglichkeit bietet, das direkte Geschehen in der Niere abzubilden. Zum anderen ist der Nachweis von Antikörpern im Serum ein wichtiges Kriterium für die Abstoßung und erfolgt heutzutage mit sehr guten und sensitiven Technologien, beispielsweise beim HLA-Antikörper-Screening und der HLA-Antikörper-Spezifizierung.

Diese Tests werden auch im Rahmen des Monitorings von vielen, aber nicht allen Zentren eingesetzt. Wir in Wien führen zum Beispiel neben jeder Biopsie automatisch auch ein sogenanntes DSA-Monitoring auf donorspezifische Antikörper (DSA) mittels Luminex-Technologie durch. Dies erfolgt auch in regelmäßigem Abstand bei unseren ambulanten Patienten. Der Nachweis von DSA bedeutet für uns, dass der Patient eine antikörpervermittelte Abstoßung entwickeln oder bereits haben könnte. In diesem Fall wird man dann eher großzügig eine Biopsie durchführen.
Das Problem bei diesen Techniken ist, dass sie sehr teuer sind und ein reines Monitoring für HLA-Antikörper nicht unbedingt in jeden Fall einen Benefit bringen muss. Es gibt auch Patienten, die HLA-Antikörper entwickeln und kein Problem haben. 

Daneben laufen aktuell viele experimentelle oder translationale Studien, in denen Biomarker getestet werden. Allerdings konnte bisher noch kein Biomarker gefunden werden, der wirklich gut aussagen kann, ob jemand eine Abstoßung hat oder nicht.

Ein weiteres diagnostisches Kriterium ist der Nachweis von Komplement im Transplantat. Erfahren Sie noch mehr zur Rolle des Komplementsystems bei der antikörpervermittelten Abstoßung im folgenden Interview mit Prof. Böhmig: Antikörpervermittelte Transplantatabstoßung – die Rolle des Komplementsystems

Welche therapeutischen Strategien kommen bei einer Transplantation zum Einsatz, um eine antikörpervermittelte Abstoßungsreaktion zu verhindern oder deren Fortschreiten aufzuhalten?

Das Beste ist, eine antikörpervermittelte Abstoßung zu verhindern, indem man ein besonders gutes HLA-Match zwischen Empfänger und Spender anstrebt. Dies ist in der Eurotransplant-Region zwar wichtig, ist aber nicht das einzige Kriterium für eine Organallokation. Daher werden nach wie vor viele Transplantationen auch bei höherem HLA-Mismatch durchgeführt und es besteht dann ein höheres Risiko, dass die Patienten eine chronische Abstoßung entwickeln.

Des Weiteren gibt es viele Patienten, die zum Beispiel bereits durch eine Vortransplantation oder eine Schwangerschaft HLA-Antikörper entwickelt haben, und dann zum Zeitpunkt der nächsten Transplantation bereits Antikörper gegen das Organ haben.

In solchen Fällen wird bei Lebendnierentransplantationen, aber auch bei postmortalen Nierentransplantationen an vielen Zentren eine sogenannte Desensibilisierung durchgeführt, um die Antikörper zu entfernen, zum Beispiel mittels Immunadsorption oder Plasmapherese. Zusätzlich gibt es noch andere immunmodulatorische Therapien, zum Beispiel die Gabe von Rituximab, einem B-Zell-Antikörper, von hochdosiertem intravenösen Immunglobulin oder einer höher dosierten Basisimmunsuppression, um eine Abstoßung zu verhindern. Dies gelingt jedoch nicht immer und manche Patienten entwickeln leider trotzdem eine antikörpervermittelte Abstoßung.

In der Spätphase nach einer Transplantation zeigen viele Patienten eine chronische Abstoßungsreaktion. Ein wichtiger Punkt ist hier eine gute Adhärenz bei der Einnahme der Basis-Immunsuppression. Gerade nonadhärente Patienten haben ein erhöhtes Risiko, durch eine zu niedrige Immunsuppression eine Abstoßung zu entwickeln.

Ist eine chronische Abstoßung bereits vorhanden, dann ist diese ganz schwer zu behandeln. Es gibt momentan keine Studie, die bewiesen hat, dass eine bestimmte Therapie wirkt. In einer randomisierten Studie an unserem Zentrum hatte der Proteasominhibitor Bortezomib, der in der Myelom-Therapie sehr breit eingesetzt wird, keinen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf von chronischen Abstoßungen. Weitere neue und sehr interessante Ansätze werden derzeit untersucht und es sind weitere Studien geplant.

Momentan prüfen wir bei unseren Patienten mit chronischer später Abstoßung nach Möglichkeit die Medikamenten-Adhärenz bzw. ob sie ihre Basis-Immunsuppression regelmäßig nehmen. In schwierigen Fällen machen wir eine psychologische Evaluation. Als zweiten Schritt erhöhen wir die Basis-Immunsuppression und stellen Patienten mit einer Zweier-Kombination wieder auf eine Dreifach-Immunsuppression zurück. Bei Patienten mit einem chronischen langsamen klinischen Verlauf der Abstoßung bieten wir kaum zusätzliche Maßnahmen und führen meist keine aggressiven Therapien durch.

Patienten mit einer akuten Abstoßung in der Frühphase werden selbstverständlich behandelt. Therapiestandard ist hier die Apherese-Therapie, die an vielen Zentren mit einer Hoch- oder Mitteldosis-Immunglobulin-Gabe kombiniert wird. Manche Zentren geben auch Rituximab. Wir behandeln hauptsächlich mit Immunadsorption ohne Immunglobulin-Gabe, das funktioniert meistens sehr gut. In manchen Fällen kann der Abstoßungs-Prozess leider nicht ganz gestoppt werden und die Patienten gehen dann in eine chronische Abstoßung über, für die es momentan eben noch keine evidenzbasierte Therapie gibt

Gibt es spezielle präventive Maßnahmen, die bei hochsensibilisierten Patienten vor oder während der Transplantation eingesetzt werden können, um das Risiko einer antikörpervermittelten Abstoßungsreaktion zu minimieren?

Die Menge der Hochrisiko-Patienten, die sehr breit gegen eine große Zahl der Population sensibilisiert sind, ist gar nicht so klein. Wir versuchen, diese in spezielle Programme zu bringen. Ein typisches Beispiel wäre das Acceptable Mismatch Programm von Eurotransplant, bei dem solche Patienten bevorzugt ein besonders gut im HLA-System gematchtes Organ bekommen. Dies erfolgt innerhalb einer vergleichbar kurzen Wartezeit. Die Patienten werden bevorzugt behandelt, damit sie die Chance auf eine Transplantation haben. Meiner Meinung nach ist es sehr wichtig, dass diese Menschen die Möglichkeit haben, ein gut gematchtes Organ zu bekommen.

Bei Lebendnierenspenden in Österreich bemühen wir uns, Patienten, die gegen ihren Lebendspender sensibilisiert sind, in einem Kidney Paired Donation Programm unterzubringen, bei dem Paare die Spender gegenseitig austauschen, um ohne höheres immunologisches Risiko transplantiert werden zu können. Das klappt in Österreich ganz gut und wird auch in anderen Ländern praktiziert, zum Beispiel in Spanien, Holland und in England. In England wurde kürzlich auch publiziert, dass es bei Lebendnierentransplantationen wahrscheinlich klüger ist, die Patienten auf die Warteliste zu setzen und in anderen Programmen wie dem gerade erwähnten Nieren-Austausch-Programm unterzubringen, statt direkt gegen einen Antikörper zu transplantieren.

Wir in Wien zum Beispiel vermeiden es wenn möglich, Lebendtransplantationen direkt gegen Antikörper durchzuführen. Falls es keine sonstigen Optionen gibt, werden Warteliste-Patienten mit einer postmortalen Nierenspende auch gegen Antikörper transplantiert, sofern die Menge der Antikörper nicht zu hoch ist. Diese Patienten kommen in ein spezielles Desensibilisierung-Programm, wo sie kurz vor der Transplantation immunadsorbiert werden. Auch nach der Transplantation erhalten sie eine regelmäßige und engmaschige Immunabsorption und bekommen zusätzlich eine intensivere Immunsuppression aus Antithymozytenglobulin, kombiniert mit einer höher dosierten Basis-Immunsuppression. Damit haben diese Patienten eine Chance auf eine Transplantation innerhalb einer vernünftigen Zeit. Allerdings haben wir auch gesehen, dass das Risiko, eine Abstoßung zu entwickeln oder die Niere später zu verlieren, etwas größer ist als in einer Standard-Population. Es handelt sich sicher um eine schwierige Form der Transplantation, aber wir sind der Meinung, dass dieses Vorgehen immer noch um einiges besser ist, als gar nichts zu tun und die Leute an der Dialyse zu lassen.

Autor: Ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Georg Böhmig (Interview: Redaktion transplant campus)

Ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Georg Böhmig
Vienna Transplant and Complement Laboratory
Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Innere Medizin III
Medizinische Universität, Wien, Österreich

Disclosures

TrueNorth Therapeuics (wissenschaftlicher Grant)
Fresenius Medical Care (wissenschaftlicher Grant)

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