Autoren: Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Weidemann - Datum: 09.07.2020

Genetische Nierenerkrankungen - Neue Entwicklungen und Auswirkungen auf Warteliste und Transplantation

Dank neuer Entwicklungen und Technologien in der Genetik können heute immer mehr genetisch bedingte Nierenerkrankungen identifiziert werden. Die Ergebnisse genetischer Untersuchungen können dabei entscheidenden Einfluss auf das weitere therapeutische Vorgehen haben. PD Dr.med. Alexander Weidemann informiert über aktuelle Entwicklungen und Herausforderungen und plädiert für eine konsequentere Testung auf genetische Nierenerkrankungen bei Patienten mit unspezifischen histologischen Veränderungen der Niere.

In den letzten Jahren ist die gezielte Erfassung und Sequenzierung der proteinkodierenden Regionen des Genoms auch in der Nephrologie erfolgreich eingeführt worden [1]. Mittlerweile wird übereinstimmend angenommen, dass der Anteil genetischer Nierenerkrankungen in der Gesamtpopulation niereninsuffizienter Patienten um 10% liegt [1]. Genetische Untersuchungen führen in vielen Fällen zur Reklassifizierung der Diagnosen - mit Implikationen für Therapieentscheidungen, auf den Umgang auf der Warteliste für eine Nierentransplantation sowie für die Auswahl von potentiellen Nierenlebendspendern [1]. Sie machen auch den hohen Grad genetischer und phänotypischer Heterogenität erblicher Nephropathien deutlich. Dies zeigt, dass genetische Untersuchungen zur Lösung klinisch-diagnostischer Herausforderungen beitragen können und dass die Indikation für diese Untersuchungen bei der Aufarbeitung nephrologischer Patienten immer mit bedacht werden sollte.

Die Themen im Überblick:

Hintergrund

Fallbericht mit Problemstellung

Genetische Nierenerkrankungen

Technischer Fortschritt und aktuelle Herausforderungen

Wie hätten Sie es gemacht: Auflösung des Fallberichtes

Zusammenfassung und Ausblick


Hintergrund

In der Niere bilden verschiedene Gewebe wie Glomeruli, Tubuli, Gefäße und das Interstitium eine komplexe Einheit, die zum Erhalt der Homöostase eine Vielzahl von Funktionen zu erfüllen hat. Daher ist die Niere und ihre einzelnen Kompartimente anfällig für eine Vielzahl von Störungen, die mit teilweise dramatischen Auswirkungen bis hin zum Funktionsverlust einhergehen. Die pathologischen Störungen sind vielfältig: nephrotoxische Substanzen, Autoantikörper oder unzureichend kontrollierte Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus oder arterielle Hypertonie schädigen auf spezifische Weise Zellverbände oder Gewebe. Darüber hinaus sind genetische Störungen eine häufige Ursache für Nierenfunktionsstörungen.

Die Genetik hat daher bereits seit Mitte der 1980er Jahre einen festen Platz in der Nephrologie:

  • Zu dieser Zeit wurden die Gene, die für die autosomal dominante polyzystische Nierendegeneration (ADPKD) verantwortlich sind, auf Chromosom 6 lokalisiert [2].
  • Kurz danach konnte die Mutation beschrieben werden, die eine monogenetische Nierenerkrankung verursacht (Alport-Syndrom) [3].
  • In den darauffolgenden Jahren wurden - ermöglicht durch den technologischen Fortschritt mit Hochdurchsatzverfahren und der Entwicklung der Next-Generation Sequenzierung - eine Vielzahl genetischer Veränderungen identifiziert.

Initial wurde die Genetik hauptsächlich bei Kindern im Rahmen von Entwicklungsdefekten eingesetzt, zunehmend wird ihr Wert aber auch in der Erwachsenenmedizin erkannt. So sind bis heute genetische Ursachen für über 150 Nierenerkrankungen bekannt (Übersicht in [4]). Ungefähr 25% der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung haben eine positive Familienanamnese [5] und eine genetische Ursache für dialysepflichtige Niereninsuffizienz wird in bis zu 10% der Fälle angenommen, mit einem höheren Prozentsatz bei Kindern [6].

Da die Diagnostik vor allem in milderen Stadien der Niereninsuffizienz oft schwierig ist, ist auch heute bei ca. 10% der Patienten die renale Erkrankung „unbekannt“ (ERA-EDTA Register). Diese diagnostische Unschärfe erschwert das klinische Management oder verhindert sogar gezielte therapeutische Interventionen. Das betrifft auch den Umgang mit der Nierentransplantation: bei unklarer Grunderkrankung ist die Risikoabschätzung bezüglich der Rekurrenz im Transplantat schwierig bis unmöglich. Das hat auch im Hinblick auf die Nierenlebendspende weitreichende Konsequenzen: sowohl die Spendersicherheit bei verwandten Spendern als auch das Transplantatüberleben bei nicht prognostizierbarer Rekurrenzhäufigkeit ist oftmals nicht abschließend zu beurteilen.

Obwohl die Genetik wie erwähnt seit langem eine große Rolle in der Nephrologie spielt, ist die Wahrnehmung der genetisch bedingten renalen Erkrankungen neben den „klassischen“ Erkrankungen wie ADPKD oder Alport leider aus vielerlei Gründen eher begrenzt. Das hat einerseits mit dem aktuellen rapiden Zuwachs an Wissen - bedingt durch neue Techniken - zu tun. Zudem gibt es nicht selten die Fehleinschätzung, dass eine genetische Diagnose das klinische Management nicht beeinflusst. Somit wird nach einer genetischen Diagnose überhaupt nicht erst gesucht, wenn die offensichtlichen therapeutischen Möglichkeiten begrenzt sind. Dazu kommt auch die unzureichende genetische Kompetenz der behandelnden Ärzte, d.h. dass unter Umständen, vor allem bei fehlender Familienanamnese, gar nicht an eine potentielle genetische Ursache der Nierenerkrankung gedacht wird. Nicht zuletzt existieren Hürden beim Zugang zu genetischen Untersuchungen, teilweise gibt es unklare Zuständigkeiten bzw. sind die Überweisungsmodalitäten in die genetischen Sprechstunden der humangenetischen Institute unbekannt.

Im Folgenden soll anhand eines Fallbeispiels aus der Praxis die Wichtigkeit der genetischen Diagnostik bei unklaren Nierenerkrankungen auch ohne klare Familienanamnese verdeutlicht werden. Hier sollen die Auswirkungen der genetischen Diagnostik auf die Evaluierung und Planung zur Nierentransplantation und zur Lebendnierenspende von Familienangehörigen besondere Berücksichtigung finden.


Fallbericht mit Problemstellung

Anamnese

Ein 29 Jahre alter männlicher Patient wird stationär aufgenommen mit Kopfschmerzen und Sehstörungen. In der Notaufnahme fällt ein exzessiv erhöhter Blutdruck (210/120 mmHg) auf. Bis zu diesem Zeitpunkt war der Patient eigenen Angaben nach gesund, es sind keine Arztbesuche dokumentiert. Er studiert Forstwirtschaft und berichtet auf genauere Nachfrage über nachlassende Leistungsfähigkeit in den letzten Wochen. Die vegetative Anamnese ist unauffällig. Die Familienanamnese ist bis auf einen Diabetes mellitus Typ II bei der Mutter unauffällig, insbesondere sind familiär keine Nierenerkrankungen bekannt.

Laboruntersuchungen

Laborchemisch fällt eine deutlich reduzierte Nierenfunktion bei vollständig erhaltener Diurese auf (Kreatinin 7 mg/dl, eGFR (CKD-EPI) 10 ml/min, Harnstoff 135 mg/dl). Die Proteinurie beträgt 1,57 g/g Kreatinin, die Albuminurie 0,7 g/g Kreatinin. Es liegt eine milde renale Anämie mit einem Hb-Wert von 11 mg/dl, aber keine metabolische Azidose (pH 7,44, HCO3: 26,3 mmol/l) vor. Das Parathormon ist erhöht auf 193 pg/ml.

Die Thrombozyten sind nicht erniedrigt, Haptoglobin ist im Normbereich und die LDH mit 390 U/l nur leicht erhöht. Fragmentozyten können im Blutausstrich nicht nachgewiesen werden.

Laborchemisch sind die Autoantikörper (ANA, cANCA, pANCA), die Antiphospholipidantikörper und Kryoglobuline negativ, es liegt kein Komplementverbrauch vor, auch die Immunfixation ist negativ.

Eine Hantavirusinfektion wird ausgeschlossen. Untersuchungen auf ADAMTS13 und Shigatoxin-produzierende E. coli verblieben negativ. Auch extrarenale Manifestationen einer Systemerkrankung finden sich nicht.

Sonographie

Sonographisch zeigen sich die Nieren normgroß ohne Aufstau mit leichter Anhebung der Echogenität.

Nierenbiopsie

Nach medikamentöser Blutdruckeinstellung und Dialyseeinleitung erfolgt zur Klärung der unklaren Nierenerkrankung eine Nierenbiopsie, die den folgenden Befund zeigt: 5 von 35 Glomeruli global sklerosiert, 70% tubuläre Atrophie vom ischämischen Typ, schwere chronische und fokal floride thrombotische Mikroangiopathie (TMA) vom Typ der primären malignen Nephrosklerose. Immunhistochemisch keine eindeutige Positivität, in der Elektronenmikroskopie 40% Verlust der Deckzellfüßchen, glomeruläre Basalmembran aufgefaltet bei stark eingefallenen Schlingenkonvoluten. Trotz der histologisch nachgewiesenen vorwiegend chronischen TMA erfolgt aufgrund der bereits ausgeprägten fibrotischen Veränderungen in der Histologie und des Fehlens serologischer Aktivitätszeichen neben der konsequenten Blutdruckeinstellung keine spezifische Therapie (Plasmaseparation oder medikamentöse Komplementblockade).

Genetische Untersuchung

Aufgrund des Alters des Patienten wird grundsätzlich eine Nierentransplantation als Nierenersatzverfahren der Wahl angesehen, bevorzugt als Nierenlebendspende. Wegen der unklaren Nierenerkrankung werden genetische Untersuchungen zur weiteren Klärung und zur Risikostratifizierung auf den Weg gebracht. Einerseits werden aufgrund des histologischen Befundes der (chronischen) thrombotischen Mikroangiopathie Gene des Komplementsystem nach Mutationen untersucht, die ursächlich für ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) sind. Darüber hinaus werden aber auch andere Gene analysiert, die mit Niereninsuffizienz einhergehen (u.a. Kollagen, Mucin1, etc.). Auch die Eltern werden nach Aufklärung und Einwilligung genetisch untersucht.


Genetische Nierenerkrankungen

Der geschilderte Fall zeigt ein im klinischen Alltag nicht selten auftretendes Problem: ein junger Patient ohne wegweisende renale Anamnese und mit unauffälliger Familienanamnese kommt mit der Einweisungsdiagnose einer terminalen Niereninsuffizienz zur stationären Aufnahme. Zu diesem Zeitpunkt besteht eine ausgeprägte arterielle Hypertonie, die oftmals nur schwer medikamentös zu kontrollieren ist. Die Nierenbiopsie - falls durchgeführt - gibt aufgrund der häufig vorliegenden höhergradigen Vernarbung in diesem Stadium keinen wesentlichen Hinweis auf die Ätiologie der Niereninsuffizienz.

Verlegenheitsdiagnose „chronische Glomerulonephritis“

Häufig werden, vor allem wenn keine Biopsie durchgeführt wurde, Verlegenheitsdiagnosen wie „chronische Glomerulonephritis“ gestellt. Dies hat für den Patienten selbst meist keine unmittelbare therapeutische Konsequenz: im Regelfall muss zunächst ohnehin ein Nierenersatzverfahren eingeleitet werden. Eine spezifische immunsuppressive Therapie ist aufgrund des Fehlens immunologischer Aktivität im Labor oder in der Nierenbiopsie meist nicht indiziert. Häufig fehlen extrarenale Organmanifestationen.

In Einzelfällen, wenn neben der Niereninsuffizienz laborchemisch eine hämolytische Anämie vorliegt, kann die Differentialdiagnose entsprechend schwierig werden. Bis zur endgültigen Diagnosestellung (Nierenbiopsie, Komplementdiagnostik) kommt es je nach klinischer Präsentation des Patienten zur Initiierung einer Plasmapheresetherapie oder auch zur medikamentösen Komplementblockade. Diese Entscheidung zur Einleitung, aber auch zu Beendigung der eingreifenden Therapie ist aufgrund des seltenen Auftretens, aufgrund der Wirksamkeit, aber auch aufgrund der Nebenwirkungen der Komplementblockade und nicht zuletzt aufgrund der Kosten nicht immer einfach und sollte spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben.

Wenn aber eine spezifische Therapie aufgrund des bereits eingetretenen irreversiblen Funktionsverlustes nicht indiziert ist, die Wahl des Nierenersatzverfahrens je nach Patientenwunsch oder klinischer Durchführbarkeit unabhängig von der Grunderkrankung erfolgen kann, warum ist es dann nötig, durch genetische Untersuchung die Erkrankung des Patienten zu diagnostizieren? Vor allem bei Nierenerkrankungen, die sich nicht klinisch eindeutig präsentieren oder ein klassisches Muster zeigen wie beispielsweise die ADPKD, ist es aus mehreren Gründen gerade für geplante Transplantationen von Bedeutung, die Diagnose zu stellen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Zusammenstellung einiger Gesichtspunkte, die die Bedeutung einer genetischen Diagnostik unterstreichen

Relevanz einer Diagnose für wenEinzelaspekte
Erkrankte(r)

Familie der/des Erkrankten
  • Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei weiteren Familienangehörigen
  • Therapieoption vor Dialysepflichtigkeit
  • Progressionsverzögerung möglich
Relevanz einer Diagnose wofür Einzelaspekte
Familienplanung
(Erkrankte(r), Verwandte(r))
  • Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei Kindern
  • Familienplanung Kinder von Erkrankten
Nierentransplantation
  • Wahrscheinlichkeit der Rekurrenz
  • Transplantationserfolg
Nieren-Lebendspende
(Empfänger/in und Spender/in)
  • Spendersicherheit bei Verwandtenspenden
  • Wahrscheinlichkeit der Rekurrenz
  • Transplantationserfolg

Erhebliche Heterogenität von genetischen Nierenerkrankungen

Leider zeigen viele genetische Nierenerkrankungen im Unterschied zur ADPKD erhebliche Heterogenität in der klinischen Erscheinung, beim Erkrankungsalter, dem Schweregrad und dem Fortschreiten der Symptome. Auswirkungen von sogenannten „Modifiyer“ Genen, Umweltfaktoren oder epigenetische Veränderungen führen zu uneinheitlichen Präsentationen, die die Diagnose erschweren.

Hinzu kommen traditionelle diagnostische Nomenklaturen vor allem bei Nierenbiopsien, die sich größtenteils aus histopathologischen Definitionen der Erkrankungen herleiten. Pathophysiologisch zugrundeliegende Krankheitsmechanismen oder gar Genmutationen waren bei der Etablierung traditioneller Klassifikationen oftmals (noch) nicht bekannt. Beispielsweise kann eine membranoproliferative Glomerulonephritis durch glomeruläre Ablagerung von zirkulierenden Immunglobulinen oder Immunkomplexen, durch Mutationen in Komplementproteinen, die die C3-Konvertase regulieren, oder durch erworbene Autoantikörper, die gegen diese Proteine oder C3 selbst gerichtet sind, verursacht werden [7]. Diese unterschiedlichen Ätiologien haben bei Transplantationen erhebliche Auswirkungen auf den Transplantationserfolg. Einige Mutationen bei Komplementproteinen sind durch genetische und nachfolgend molekularbiologische Untersuchungen zu identifizieren, und können so in Fallberichten - retrospektiv - ein Transplantatversagen erklären [8].

Diese Forschung ist essentiell für die Risikostratifizierung auf der Warteliste und bei der Entwicklung spezifischer medikamentöser Protokolle, mit denen im Rahmen einer Transplantation präventiv (z.B. mit medikamentöser Komplementblockade) behandelt werden kann.

Auswirkungen der Genetik auf Therapieentscheidungen, Rekurrenz nach Transplantation und auf die Nierenlebendspende

Therapieoptionen durch Klärung der zugrundeliegenden Genetik
Die Behandlung genetischer Nierenerkrankungen ist oftmals limitiert: mittlerweile gibt es vereinzelt therapeutische Angriffspunkte (beispielsweise bei der Cystinose, wo die Therapie die Entwicklung der Niereninsuffizienz verzögern kann [9]). Am deutlichsten ist der Erfolg der Klärung der molekularen Ursache einer genetischen Nierenerkrankung beim atypischen hämolytischen Syndrom [10]: die Komplementblockade kann zu guten Ergebnissen und Erholung der Nierenfunktion auch nach längerer Dialysepflichtigkeit führen. Allerdings ist eine gewisse Unschärfe in der Diagnostik (hoher Prozentsatz unauffälliger genetischer Befunde, Spezifität der histologischen Befunde) durchaus problematisch.

Auswirkung der Genetik auf Therapieansprechen und Rekurrenz nach Transplantation
Nicht nur für die Diagnose an sich, sondern auch für das Abschätzen der Wirksamkeit verschiedener Therapien ist die genetische Diagnostik bedeutsam: so korreliert beim atypischen hämolytischen urämischen Syndrom die Wirksamkeit der Plasmapherese und das Ergebnis der Nierentransplantation mit der Art der Mutation in den Komplementgenen: Mutationen in CFH und CFI, die zirkulierende Proteine kodieren, haben eine schlechtere Prognose als Mutationen in MCP (CD46), die für ein zellassoziiertes Protein kodieren [11]. Ebenso helfen Gentests bei Patienten mit steroidresistentem nephrotischen Syndrom, das Ansprechen auf immunsuppressive Therapien und das Risiko eines erneuten Auftretens der Krankheit nach der Transplantation abzuschätzen und somit nebenwirkungsreiche Therapien gezielter einzusetzen oder erst gar nicht zu beginnen [12].

Auswirkungen auf die Identifikation von Lebendspendern
Interessant ist im Hinblick auf die Nieren-Lebendspende die Betrachtung der Apol1 Genvarianten, die vor allem bei Afroamerikanern mit einem erhöhten Risiko für Nierenerkrankungen einhergehen [13]. Es gibt Hinweise, dass Transplantate mit zwei Apol1 Risikoallelen eine höhere Rate von Transplantatverlusten aufweisen [14]. Somit stellt sich die Frage, ob Spender westafrikanischer Herkunft auf Apol1 Risikoallele getestet werden sollen - vor allem bei einer geplanten Lebendspende ist dies vor dem Hintergrund der Spendersicherheit von großer Relevanz. Allerdings sind in den USA wie in Europa flächendeckende genetische Untersuchung nicht die Regel [15]. Ein Umstand, der durchaus problematisch sein kann, wenn man an Risikostratifizierung, Aufklärung und informierte Einverständnis („informed consent“) zur Nierenlebendspende denkt.

Im Hinblick auf potentielle Nierenlebenspenderinnen ergibt sich auch bei X-chromosomalen Nierenerkrankungen wie dem Alport-Syndrom (COL4A5-Mutation) die Problematik, dass der Schweregrad der Erkrankung bei Frauen nicht immer mit dem Genotyp zusammenhängt und der Phänotyp auf eine heterogene Inaktivierung der X-Chromosomen zurückzuführen ist. Daher sollten Frauen mit einer X-chromosomalen COL4A5-Mutation als krankheitsgefährdet eingestuft werden. Die Möglichkeit zur Nierenlebendspende muss entsprechend kritisch gesehen und von Experten abgewogen werden, unter Einbeziehen von Alter, Art der Mutation, klinischen und gegebenenfalls histologischen Befunden. Potentielle nicht-verwandte Spender sollten immer als bevorzugte Alternative gesehen werden. Diese Problematik verdeutlicht ein Fallbericht einer Verwandtenspende mit autosomalem Alport-Syndrom: dieses war zunächst nicht diagnostiziert worden und wurde erst im Nachhinein im Rahmen einer genetischen Diagnostik beschrieben. Retrospektiv ließ sich dann beim Nierenlebendspender neben dem heterozygoten Trägerstatus auch eine milde Symptomatik dokumentieren [16]. Die konsequente Nutzung genetischer Diagnostik bei der Evaluierung und Risikostratifizierung von Empfängern und Spendern sollte solche Fälle ausschließen.

Eine Nierenlebendspende von Verwandten von Patienten mit seltenen autosomal rezessiven Nierenerkrankungen wie Podozytopathien, autosomal rezessiven polyzystischen Nierenerkrankungen, Cystinose oder Nephronophthisis muss immer im Einzelfall betrachtet werden. Der Trägerstatus bei diesen heterozygoten rezessiven Mutationen kann Auswirkung auf die Auswahl von (verwandten) Lebendspendern haben. Auch wenn diese Träger keine Krankheit entwickeln und eine Nierenlebendspende normalerweise als möglich angesehen wird, ist allerdings nicht abschließend untersucht, ob eine einseitige Nephrektomie bei heterozygoten Personen beispielsweise durch die erwartete Hyperfiltration langfristige Auswirkungen auf die Nierenfunktion hat. Hier sind Studien unter Zuhilfenahme großer Register erforderlich, allerdings ist es bei diesen sehr seltenen Erkrankungen auch in diesen Registern schwierig, genügend Spender- und Empfängerpaare für statistisch solide Aussagen zu identifizieren.

Änderung der Einteilung von Krankheiten aufgrund der Genetik

Ein weiteres Beispiel für die Schwierigkeit, eine genetische Nierenerkrankung zu vermuten und zu diagnostizieren, ist die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD). Eigentlich ist die Diagnose nicht schwer zu stellen: Familienanamnese mit dominantem Vererbungsmuster (ein Elternteil und ein Kind leiden an einer Nierenerkrankung), ein blandes Urinsediment mit nur geringer Proteinurie und ein progredienter Nierenfunktionsverlust mit Entwicklung dialysepflichtiger Niereninsuffizienz in einer Altersspanne von 17 bis über 70 Jahren. Bestimmte Patienten zeigen darüber hinaus häufig Gichtbeschwerden, die mit einer Niereninsuffizienz vergesellschaftet sind. Der Grund für die diagnostische Schwierigkeit liegt wahrscheinlich in der sehr verwirrenden historischen Terminologie, die für diese Erkrankung verwendet wurde: früher wurden diese Störungen als medulläre zystische Nierenerkrankung (MCKD) beschrieben. Das war problematisch, da häufig keine Zysten nachzuweisen waren und die klinische Diagnose daher entsprechend schwer zu stellen war. Das diagnostisch verbindende Merkmal ist die tubulointerstitielle Fibrose, die in den Biopsien nachzuweisen ist, und die dieser Entität letztlich den aktuellen Namen gegeben hat: ADTKD.

Bei den drei Hauptformen, die alle ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster haben, sind die Gendefekte mittlerweile bekannt: Uromodulin (UMOD), Mucin1 (MUC1) und Renin (REN) [17]. Eine Übersicht über die neue Einteilung gibt die Abbildung in [18]. Gentests für ADTKD entwickeln sich weiter (nachdem es vor allem aufgrund der komplexen Struktur im MUC1-Gen lange Zeit Probleme bei der Amplifikation gab) und es ist möglich, dass dies in Zukunft die Identifizierung weiterer Personen und Familien ermöglicht.

Die genetische Diagnosestellung hat auch hier keine Auswirkung auf eine kausale Therapie der Erkrankung. Allerdings kann bei frühzeitiger Diagnose durch strenge Kontrolle der Risikofaktoren (Blutdruck, Lipide, Nikotin) der Nierenfunktionsverlust unter Umständen verlangsamt werden. Im Rahmen einer Transplantationsvorbereitung ist die genetische Testung potentieller Verwandter-Nierenlebendspender obligat. Im Gegensatz zu genetischen Komplementerkrankungen (s.o.) stellt die ADTKD beim Empfänger kein Risiko für einen vorzeitigen Transplantationsverlust dar [19].


Technischer Fortschritt und aktuelle Herausforderungen

Die rasante Entwicklung in der Nephrogenetik mit der Beschreibung immer neuer Mutationen wäre nicht ohne den technischen Fortschritt bei der Gensequenzierung möglich gewesen. Die Fülle an genetischen und molekularen Informationen, die durch die unterschiedlichen Methoden des Next-Generation Sequenzing erzeugt werden, stellt eine neue Herausforderung dar, da bioinformatische Kapazitäten und Analysemethoden konstant ausgebaut und weiterentwickelt werden müssen. Hier ist eine enge Zusammenarbeit mit den klinisch tätigen Ärzten notwendig, um das volle Potential dieser Methoden sinnvoll ausschöpfen zu können.

Mutationen können eine Vielzahl von Proteinen (z.B. Rezeptoren, Enzyme, Strukturproteine, Transporter) betreffen, deren Störungen sich auch in extrarenalen Organen manifestieren können. Über monogenetische Erkrankungen hinaus gibt es Varianten in unterschiedlichen Signalwegen, die letztlich auch in der Niere pathogen sein können und die sich nicht immer in einer einfachen Genotyp-Phänotyp Korrelationen ausdrücken lassen [20].

Trotz der immer größeren Zahl der identifizierten Mutationen und dem zunehmenden technischen Fortschritt sind Probleme der modernen Genetik weiterhin existent: monogenetische Ursachen konnten beispielsweise für das Steroid-resistente Nephrotische Syndrom nur in 30-40% und beim atypischen hämolytisch-urämischem Syndrom nur in 50-60% gefunden werden. Umgekehrt bedeutet das, dass trotz des Fortschritts und der kürzeren Umlaufzeiten immer noch eine hohe diagnostische Unsicherheit herrscht, die sich in Therapieindikationen und auch im Hinblick auf die Nierentransplantation niederschlägt.


Wie hätten Sie es gemacht: Auflösung des Fallberichtes

Bei dem eingangs geschilderten Patienten lagen Endorganschäden wie beispielsweise eine linksventrikuläre Hypertrophie bei Aufnahme nicht vor. Somit war eine langjährige, unentdeckte und nicht behandelte arterielle Hypertonie als Ursache der terminalen Niereninsuffizienz nicht wahrscheinlich. Aufgrund der histologisch beschriebenen thrombotischen Mikroangiopathie wurde eine genetische Untersuchung nach Mutationen für das atypische hämolytisch-urämische Syndrom veranlasst, die negativ war. Hier gilt allerdings die bereits oben erwähnte Einschränkung, dass in fast 50% der Patienten eine solche Untersuchung negativ bleibt. Es wurde eine genetische Untersuchung veranlasst, die - angesichts des histologischen Biopsiebefundes überraschend - zwei paternal vererbte Varianten unklarer Signifikanz im Kollagen-Gen (Col4A4) ergab. Die Segregationsanalyse deutete auf eine autosomal-dominate Vererbung hin. Dass der Vater Allelträger und dennoch gesund ist, ist bei der beschriebenen unvollständigen Penetranz des autosomal-dominanten Alport-Syndroms nicht ungewöhnlich. Die Mutation wurde bei der Mutter nicht nachgewiesen. Der Patient zeigte über die Niereninsuffizienz hinaus keine weitere Manifestation Alport-typischer Symptome (Hörminderung, Lenticonus).

Eine genetische Beratung fand statt - auch unter besonderer Berücksichtigung des jungen Alters des Patienten im Hinblick auf die Familienplanung. Eine Nierenlebendspende durch den Vater (ebenso Allelträger wie der Sohn) wurde abgelehnt, ein Allelträger als Nierenlebendspender also nicht zugelassen (vgl. [16]). Die Mutter kam aufgrund anderer medizinischer Gründe nicht in Frage.

Der Patient ist bei Eurotransplant „transplantabel“ gemeldet. Aufgrund des nun dokumentierten genetischen Befundes wird im Rahmen der Transplantation keine besondere medikamentöse Therapie vorgesehen, die u. U. bei dem histologischen Befund der TMA verordnet worden wäre. Der Fall zeigt eindrücklich, dass aufgrund des genetischen Befundes die Herangehensweise an die Behandlung bei Transplantation sowie die Auswahl potentieller Nierenlebendspender nachhaltig beeinflusst wurde.


Zusammenfassung und Ausblick

Der hier dargestellte Fall zeigt exemplarisch, dass die genetische Diagnostik ein integraler Bestandteil vor allem bei jüngeren Patienten mit unklarer Nierenerkrankung sein sollte. Häufig kann der bioptische Befund keine eindeutige Ursache der terminalen Niereninsuffizienz liefern. Die Erkrankung kann in einigen Fällen erst durch die Genetik geklärt werden. Diese genetische Klärung kann profunde Auswirkungen auf die Entscheidung zur Therapie, auf die Therapiemodalität und auch auf die Therapiedauer haben. Vor allem mit Blick auf die Nebenwirkungen potenzieller Therapien sollte die Chance, die die moderne Gendiagnostik bietet, genutzt werden um den Patienten zielgerichtet zu behandeln.

Die Planung und Risikostratifizierung einer Transplantation sind ebenso von einer genetischen Diagnose betroffen: das beinhaltet zusätzliche Therapiestrategien, die unter Umständen nicht notwendig sind oder anders eingesetzt werden müssen. Darüber hinaus ergibt sich aus Aspekten der Spendersicherheit geradezu zwingend die Notwendigkeit der genetischen Untersuchung. In einer rezenten Analyse von Wartelistenpatienten eines deutschen Transplantationszentrums, die ohne eindeutige Diagnose dialysepflichtig waren, konnte durch genetische Analyse bei 12% vor Transplantation eine eindeutige Diagnose gestellt werden [21]. Für die Durchführung einer erfolgreichen Transplantation mit besser abzuschätzendem Rekurrenzrisiko oder zur Planung einer sicheren Lebendspende ist dies ein relevanter Prozentsatz.

Zusammenfassend ist die Identifizierung genetischer Ursachen für Niereninsuffizienz ist aus mehreren Gründen wichtig.

  • Es gibt mit der Genetik eine valide Methode, um diese Erkrankungen zu diagnostizieren und zu differenzieren. Eine genaue Diagnose kann genetisch statt durch eine Nierenbiopsie gestellt werden, die nicht selten zu uneindeutigen Ergebnissen für eine Vielzahl von Krankheiten vor allem im fortgeschrittenen Stadium führt.
  • Familienmitglieder können auf die entsprechenden Allele getestet werden, um festzustellen, ob sie betroffen sind oder nicht und gegebenenfalls als potenzielle Nierenspender geeignet sind oder nicht.
  • Erkrankungen können klinisch und pathologisch genauer charakterisiert werden. Dies ist sowohl für wissenschaftliche Analysen, epidemiologische Studien und ggfs. für die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen von Bedeutung.

Es ist daher unbedingt notwendig, dass der Versuch einer grundsätzlichen Klärung der Ursache einer unklaren Nierenerkrankung durch genetische Untersuchungen unternommen werden sollte.


Danksagung:

Der Autor dankt Dr. B. Beck (Uniklinik Köln) für die genetische Untersuchung der Patientenproben und Fr. Dr. E. Leenen (Kliniken der Stadt Köln) für die Aufarbeitung und Identifizierung der Wartelistenpatienten.

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Autor: Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Weidemann

Autor:

Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Weidemann
Klinken der Stadt Köln - Krankenhaus Merheim
Medizinische Klinik I
Nephrologie, Transplantation und internistische Intensivmedizin
Klinikum der Universität Witten-Herdecke
Ostmerheimerstr. 200
51109 Köln

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