Autor:  Prof. Dr. Georg Böhmig (Interview: Redaktion transplant campus) - Datum: 19.06.2017

Antikörpervermittelte Transplantatabstoßung – die Rolle des Komplementsystems

Prof. Dr. med. Georg Böhmig ist Facharzt für Innere Medizin, Nephrologie und Intensivmedizin an der Medizinischen Universität Wien. Am Vienna Transplant and Complement Laboratory forscht er intensiv zum Thema antikörpervermittelte Transplantatabstoßung. Seit 2003 ist Prof. Dr. Böhmig Koordinator der Wiener Warteliste für Nierentransplantation und des Programms für antikörperinkompatible Nierentransplantation. Im transplant-campus-Interview spricht er über die Diagnostik und Therapie der antikörpervermittelten Abstoßung.

Welche Rolle spielt das Komplementsystem bei der antikörpervermittelten Transplantatabstoßung?

Viele wissenschaftliche Arbeiten zeigen, dass ein Teil der antikörpervermittelten Abstoßungen mit einer Aktivierung des Komplementsystems assoziiert ist. Man sieht das am Nachweis von C4d in den Kapillaren des Transplantats. C4d ist ein Spaltprodukt, das im Rahmen einer klassischen Komplementaktivierung gebildet und dann recht stabil in den Transplantaten abgelagert wird. Eine positive C4d-Färbung ist ein Indiz dafür, dass Komplement eine kausale Rolle als Trigger für eine Transplantatschädigung spielen könnte.

Es gibt indirekte Hinweise, dass das Komplementsystem nicht nur als diagnostisches Kriterium wichtig ist. Tiermodelle haben schon vor langem gezeigt, dass Komplement das transplantierte Organ schädigen kann. Neuere Arbeiten aus der Humantransplantation zeigen, dass der Nachweis der Fähigkeit von Antikörpern, Komplement zu aktivieren, mit einem schlechteren Transplantatüberleben einhergeht.

Direkte Hinweise kann man in der Humantransplantation nur an Therapie-Studien festmachen, indem man Medikamente oder Antikörper gibt, die Komplement blockieren. Hier sprechen einige Daten für eine Komplementblockade als erfolgreiche Abstoßungstherapie. Andere dagegen weisen darauf hin, dass besonders bei späten chronischen Abstoßungsprozessen die Komplementblockade möglicherweise nicht mehr so effizient ist. Zusammenfassend kann man sagen, dass das Komplementsystem bei der Transplantatabstoßung eine Rolle spielt, die insbesondere in der Frühphase nach einer Transplantation größer ist als in der Spätphase.

Die Komplementkomponente C4d dient als diagnostischer Marker der antikörpervermittelten Abstoßungsreaktion. Wie kann C4d nachgewiesen werden?

C4d wird mittels C4d-Färbung nachgewiesen. Hier werden zwei verschiedene Techniken angewandt. Beim immunhistochemischen Nachweis erfolgt die C4d-Färbung an Paraffinschnitten, also fixiertem Material. Der Vorteil ist, dass man routinemäßig eingebettetes Material gut färben kann und nicht auf einen Gefrierschnitt angewiesen ist. Bei der Immunfluoreszenz dagegen erfolgt die Färbung am Gefrierschnitt. Beide Techniken unterscheiden sich hinsichtlich der Sensibilität. Bei der Immunfluoreszenz ist der C4d-Nachweis deutlich sensitiver.

Viele Zentren machen keine Gefrierschnitte und setzen deshalb die Immunhistochemie zur C4d-Färbung ein. Auch wir verwenden an unserem Zentrum aus praktischen Gründen die Immunhistochemie.

Welche klinische Bedeutung hat der Nachweis von C4d im Transplantat?

Der Nachweis von C4d ist nicht zwingend, um eine antikörpervermittelte Abstoßung zu diagnostizieren. Es gibt auch den Begriff der C4d-negativen antikörpervermittelten Abstoßung. Das Vorhandensein von C4d ist allerdings oft spezifisch und damit fast beweisend für den Nachweis einer antikörpervermittelten Abstoßung. C4d signalisiert, dass im Transplantat tatsächlich ein Antikörper gebunden ist. Der Antikörper selbst kann nicht gefärbt werden, er hinterlässt dort durch C4d eine Spur. Viele Studien zeigen, dass eine C4d-positive antikörpervermittelte Abstoßung einen ungünstigeren Verlauf hat als eine C4d-negative Abstoßungsreaktion. Wahrscheinlich ist C4d also ein Marker für eine besonders ungünstige Konstellation bei der Abstoßung.

Kann C4d nicht nachgewiesen werden, dann gibt es andere sehr gute Kriterien für eine antikörpervermittelte Abstoßung. Das sind spezifische histologische Veränderungen - wie Entzündungen in den Kapillaren, Glomerulitis und peritubuläre Kapillaritis - oder der Nachweis eines Antikörpers im Blut. Allerdings sind diese Kriterien nicht hundertprozentig treffsicher. Erfahren Sie noch mehr zur Diagnostik und Therapie der antikörpervermittelten Abstoßung in folgendem Interview mit Prof. Böhmig: Antikörpervermittelte Transplantatabstoßung – Diagnostik und Therapie

Kann man therapeutisch eingreifen, um die Komplement-Aktivierung zu verhindern?

Die therapeutische Konsequenz eines C4d-Nachweises ist noch nicht ganz klar. Aber es gibt Arbeitsgruppen, die sagen, dass eine komplementassoziierte antikörpervermittelte Abstoßung vielleicht besser auf eine Komplementblockade anspricht.

Die meiste Literatur gibt es zur Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab, der sehr selektiv Komplement blockiert. Mehrere Einzelberichte zeigen, dass bei C4d-Positivität viele Patienten auf die Behandlung mit Eculizumab ansprechen, im Gegensatz zu C4d-negativen Patienten. Diese Ergebnisse sind allerdings noch weit entfernt von einer beweisenden guten prospektiven Studie.

Es gibt zum Beispiel eine unkontrollierte Studie der Mayo Klinik, in der Eculizumab ohne direkten Vergleich mit einer Kontrollgruppe zur Prävention einer Abstoßung von vorsensibilisierten Patienten eingesetzt wurde. In der Studie traten akute Abstoßungen seltener auf, chronische Abstoßungen konnten jedoch nicht verhindert werden, was wiederum ein Hinweis dafür ist, dass das Komplementsystem in der chronischen Spätabstoßung vielleicht weniger Bedeutung hat als in der frühen Abstoßung. In weiteren Fallberichten, auch an unserem Zentrum, war Eculizumab effektiv in der Behandlung einer akuten Abstoßungsreaktion.

Daneben läuft zurzeit ein Projekt bei uns in Wien zur Behandlung mit einem humanen monoklonalen Anti-C1s-Antikörper, der sich gegen das Komplement-Protein C1 richtet, das den ersten Schritt der Komplementaktivierung durch Antikörper darstellt und damit ein Schlüsselfaktor der klassischen Komplementaktivierung ist. In einer Phase-I-Studie wurde der Antikörper gut vertragen und konnte das Komplementsystem komplett blockieren. In einer unkontrollierten Studie haben wir auch Patienten mit einer chronischen Abstoßung damit behandelt. Hier konnte das Komplementsystem gut gehemmt und C4d-positive Biopsien C4d-negativ gemacht werden.

Daneben gibt es einen sogenannten C1-Inhibitor, der schon lange in der medikamentösen Therapie des Quincke-Ödems eingesetzt wird. Hier gibt es zunehmend Fallserien oder Berichte, dass dieser durch Hemmung des klassischen Komplementsystems auch in der Behandlung der antikörpervermittelten Abstoßungsreaktion wirksam sein könnte.

Bei all diesen Ansätzen ist es allerdings noch viel zu früh, um zu sagen, ob sie einen therapeutischen Effekt haben und als standardisierte Therapie in der Transplantation eingesetzt werden können.

Autor: Ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Georg Böhmig (Interview: Redaktion transplant campus)

Ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Georg Böhmig
Vienna Transplant and Complement Laboratory
Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Innere Medizin III
Medizinische Universität, Wien, Österreich

Disclosures

TrueNorth Therapeuics (wissenschaftlicher Grant)
Fresenius Medical Care (wissenschaftlicher Grant)

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