Autor: Redaktion transplant campus - Datum: 11.04.2019

DTG 2018: Friedhof der neuen Immunsuppressiva

Die Behandlung mit etablierten Immunsuppressiva liefert zwar gute 1-Jahres-Ergebnisse bei Nierentransplantationspatienten, jedoch gibt es bisher keine wesentliche Verbesserung der langfristigen Prognose. Neue immunsuppressive Medikamente versprachen zunächst viel, sind aber wieder in der Versenkung verschwunden. Prof. Klemens Budde hielt hierzu einen Vortrag auf der Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG).

Prof. Dr. med. Klemens Budde, Berlin, ging in einem Vortrag auf der 27. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG) 2018 auf die Probleme der Immunsuppression ein. Die etablierten immunsuppressiven Therapieregime haben die langfristige Prognose für nierentransplantierte Patienten bislang nicht verbessert, auch wenn sie gute 1-Jahres-Ergebnisse liefern. Aktuell sei problematisch, dass die Rejektionsprophylaxe von humoralen Rejektionen nur ungenügend sei, es recht häufig zu einer Überimmunsuppression mit Infektionen (z. B. Cytomegalie- oder Polyoma-Virus) und Tumoren komme sowie das Nebenwirkungsprofil mit Nephrotoxizität, kardiovaskulären, hämatologischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen ungünstig sei. Hinzu kämen weitere Probleme wie Medikamenteninteraktionen und fehlende Adhärenz.

Alte neue immunsuppressive Therapieregime

Die Hauptziele neuer immunsuppressiver Strategien sind laut Budde die Reduktion der Nephro- und der kardiovaskulären Toxizität, die Verbesserung der Adhärenz und die Reduktion donorspezifischer Antikörper. Die Minimierung der Nebenwirkungen kann und wird durch die Reduktion von Calcineurininhibitoren (CNI) erreicht. Letztlich werden in den meisten Transplantationszentren die aktuellen Therapieprotokolle mit den derzeit zugelassenen Immunsuppressiva optimiert. Zulassungen neuer Immunsuppressiva hat es seit Belatacept im Jahr 2011 nicht mehr gegeben, auch wenn einige von ihnen zunächst vielversprechend waren.

„Die wenigsten dieser neuen Medikamente sind an der Verträglichkeit gescheitert, sondern vielmehr am fehlenden Benefit oder aus finanziellen Gründen“, erklärte Budde. So müssten bei Wirkstoffen wie Tofacitinib oder Alemtuzumab weitere Studien laufen, um für den Einsatz nach Transplantation zugelassen zu werden. Jedoch sind diese Wirkstoffe für andere Indikationen bereits zugelassen, die lukrativer sind wie beispielsweise Multiple Sklerose oder rheumatoide Erkrankungen. Andere Wirkstoffe wie Fingolimod, Sotrastaurin oder Alefacept ergaben in Studien keinen Vorteil für die Patienten.

Initialtherapie mit CNI noch immer Standard

Letztlich existiert laut Budde aktuell ein sehr guter generischer Therapiestandard aus Tacrolimus, Mycophenolat (MPA) und Steroiden, so dass man trotz aller Probleme hervorragende kurzfristige Ergebnisse erzielen kann. Das Konzept, Calcineurininhibitoren komplett wegzulassen, sei weitgehend gescheitert. Weder Azathioprin noch MPA, mTOR-Inhibitoren, Sotrastaurin oder Tofacitinib konnten CNIs komplett ersetzen. Einzig Belatacept habe hier mit besseren Langzeitergebnissen, einer besseren Nierenfunktion, weniger donorspezifischen Antikörpern und weniger kardiovaskulären Nebenwirkungen im Vergleich zu Cyclosporin punkten können (1). Jedoch gäbe es unter Belatacept mehr Abstoßungsreaktionen und mehr Posttransplantationslymphome (2). Nichtsdestotrotz hält Budde Belatacept für eine gute Alternative, es sei aber recht teuer und habe eine begrenzte Verfügbarkeit. Auch bestehe das Sicherheitsprofil derzeit noch aus weniger als 1000 Patienten im Langzeitverlauf und es fehlen Vergleichsstudien zur aktuellen Standardtherapie. Aus den genannten Gründen könne Belatacept derzeit noch nicht als Standard angesehen werden. Laut aktueller Leitlinien sei Tacrolimus nach wie vor der Standard für die Initialtherapie nach Transplantation.

Erhaltungstherapie ohne und mit wenig CNI

In der Erhaltungstherapie nach Nierentransplantation gäbe es in jedem Fall die Option, die CNIs nach einiger Zeit zu reduzieren oder ganz abzusetzen. Laut einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2000 kommt es zwar zu 11 % mehr Abstoßungen, wenn Ciclosporin A komplett abgesetzt wird, jedoch wird dies durch weniger Toxizität kompensiert (3). Eine Studie, die im Jahr 2004 publiziert wurde und Patienten über 15 Jahre beobachtet hatte, kam zu dem Resultat, dass das beste Ergebnis bei Patienten erzielt wird, bei denen nach 3 Monaten Ciclosporin A abgesetzt worden war (4). Es stellt sich jedoch weiterhin die Frage, zu welchem Zeitpunkt das Absetzen sinnvoll ist, oder ob eine niedrigdosierte Tacrolimustherapie zu bevorzugen sei.

Letztlich nehme das Risiko für eine Abstoßungsreaktion mit der Zeit ab, erklärte Budde. Er hält ein CNI-freies Therapieregime bei Patienten unter Erhaltungstherapie > 36 Monate nach Transplantation durchaus für eine Option. Eine weitere Option sei die CNI-Mikromisierung unter Einsatz von MPA: „Das Absetzen sollte in Viertelschritten erfolgen, bis nur noch eine Prise CNI gegeben wird, was dann beibehalten werden sollte“, empfiehlt Budde. Die generelle Umstellung von CNI auf mTOR sei indes leider gescheitert, da es keinerlei Vorteile gegenüber Tacrolimus + MPA bringe (5). Auch die Kombination von mTOR-Inhibitoren mit niedrigdosiertem Tacrolimus sei der Kombination MPA + niedrigdosiertem Tacrolimus unterlegen (6). Eine mTOR basierte Therapie ist daher nur für einzelne Subgruppen zu empfehlen.

Laut Budde ist und bleibt niedrigdosiertes Tacrolimus in Kombination mit MPA der Standard, wobei jedoch die optimale Tacrolimus-Dosierung nach wie vor offen sei. Der komplette CNI-Entzug mit Belatacept, MPA oder mTOR-Inhibitoren sei eine Alternative für Patienten mit CNI-Toxizität. Ebenfalls attraktiv für alle Transplantationspatienten sei die Vermeidung der CNI mit Hilfe von Belatacept, jedoch seien hier dringend weitere Studien nötig.

Literatur

  1. Darres A et al. Conversion to Belatacept in Maintenance Kidney Transplant Patients: A Retrospective Multicenter European Study. Transplantation 2018; 102:1545-1552.
  2. Noble J et al. Belatacept in kidney transplantation and its limitations Expert Rev Clin Immunol 2019; 15:359-367.
  3. Kasiske BL et al. A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1910-1917.
  4. Gallagher MP et al. A randomized controlled trial of cyclosporine withdrawal in renal-transplant recipients: 15-year results. Transplantation 2004; 78:1653-60.
  5. de Fijter JW et al. Early conversion from Calcineurin Inhibitor- to Everolimus-based therapy following kidney transplantation: results of the randomized ELEVATE trial. Am J Transplant 2017; 17:1853-1867.
  6. Pascual J et al. Everolimus with reduced Calcineurin Inhibitor exposure in renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2018; 29:1979-1991.

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