Autorin: Nicole Comtesse (Redaktion transplant campus) - Datum: 22.12.2020

DTG 2020: Immunsuppression Niere

Die Behandlung mit Immunsuppressiva bietet zwar gute kurzfristige Ergebnisse nach Nierentransplantation, allerdings existieren kaum immunsuppressive Therapiekonzepte mit Auswirkungen auf die langfristige Prognose. Welche neuen Entwicklungen gibt es hier? Experten auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Transplantationsmedizin (DTG) berichteten über einige vielversprechende Substanzen.

Die Themen im Überblick:

Interleukin 6-Blockade mit Clazakizumab bei humoraler Rejektion

Die späte/chronische antikörpervermittelte Abstoßung (ABMR) stellt ein großes Problem dar, da sie ein ungünstiges Transplantatüberleben bedingt und wirksame Behandlungsmöglichkeiten fehlen, berichtete Prof. G. Böhmig, Wien, in der DTG-Session „Immunsuppression Niere“ (1). Hier sind neue Therapiestrategien gefragt. Aktuelle Konzepte, die derzeit erforscht werden, sind u. a. die Interleukin-6(-Rezeptor)-Blockade, die Verwendung von Antikörpern gegen Oberflächenmoleküle (z. B. CD38-Antikörper) und die Therapie mit Belatacept zur Kostimulations-Blockade.

Das Zytokin Interleukin-6 (Il-6) spielt bei der Reifung der B-Zellen bis hin zur Plasmazelle eine große Rolle. In einer Fallserie zur Blockade des IL-6-Rezeptors zeigte sich ein positiver Einfluss auf das Transplantatoutcome (2). Nach Absetzen der Therapie kam es allerdings bei einigen Patienten zu einem raschen Transplantatverlust, möglicherweise bedingt durch einen IL-6-Rebound-Effekt. Eine Alternative könnte hier die direkte Neutralisation von IL-6 sein, so Böhmig. Vor diesem Hintergrund stellte er Daten aus einer randomisierten kontrollierten Phase-2-Studie zur spezifischen Interleukin 6-Blockade mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Clazakizumab bei später antikörpervermittelter Abstoßung vor (3).

In diese Pilotstudie wurden 20 nierentransplantierten Patienten mit später aktiver ABMR eingeschlossen und über 12 Wochen entweder mit Clazakizumab oder Placebo behandelt. Danach erhielten die Patienten beider Studienarme bis Woche 52 Clazakizumab (3). Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen unter der Behandlung zählten v. a. Infektionen. In 2 Fällen führte eine Divertikulitis zum Studienabbruch. In der Folge wurde die Clazakizumab-Dosis bei Patienten mit bekannter Divertikulose halbiert. Unter Clazakizumab kam es zu einer vollständigen Suppression des CRP, zu einem leichten, aber nicht signifikanten Anstieg der Torque-Teno-Viruslast (als Hinweis für ein immunsuppressives Potential) und zu einem deutlichen Abfall der donorspezifischen Antikörper (DSA). Bioptisch zeigte sich eine Reduktion im ABMR- und All-Rejection-Score im molekularen Mikroskop. Morphologisch fiel insbesondere das Verschwinden von C4d auf. Ein Einfluss auf chronische Transplantatschäden (z. B. Glomerulonephritis, Atrophie/Fibrose) konnte nicht gezeigt werden. Unter Clazakizumab verbesserte sich die Nierenfunktion. Hinweise auf einen möglichen Rebound-Effekt nach Absetzen von Clazakizumab gab es laut Böhmig nicht. Die Untersuchung diente als „Vorlage“, um Erkenntnisse und Daten für die große multizentrische Phase-3-Studie IMAGINE zu gewinnen, die jetzt schon in einigen Zentren, u. a. in Deutschland und Österreich, begonnen hat (4).

Iscalimab – neue Kostimulations-Blockade, CIRRUS-Studie

Prof. Friedrich Thaiss, Hamburg, informierte über Iscalimab, einen humanen, nicht-depletierenden Anti-CD40 monoklonalen Antikörper zur Kostimulations-Blockade. Iscalimab beeinflusst den CD40-CD154-Pathway und damit die Signaltransduktion von CD40-tragenden Zellen (u. a. antigenpräsentierende Zellen, dendritische Zellen, Monozyten, Makrophagen), was zu einer Suppression von zahlreichen Immuneffektor-Funktionen führt. Iscalimab soll als neuartige Substanz in der Calcineurininhibitor(CNI)-freien Immunsuppression Anwendung finden, um die Langzeitergebnisse nach Transplantation zu verbessern (5).

Thaiss erläuterte den aktuellen Stand der Entwicklung von Iscalimab. Die First-in-human-Studie (FIH) weist darauf hin, dass Iscalimab sicher und gut verträglich ist und kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für Infektionen oder thromboembolische Komplikationen besteht (6). In der Proof-of-concept-Studie (Iscalimab vs. Tacrolimus) zeigte sich u. a. eine bessere Nierenfunktion unter Iscalimab vs. Standard of care und ein mit der FIH-Studie vergleichbares Sicherheitsprofil (7). Die Ergebnisse der beiden Studien waren Anlass für die Initiierung der CIRRUS-1-Studie, deren Rekrutierung aktuell noch läuft. Diese soll erste Belege für die Sicherheit und Wirksamkeit von Iscalimab in 2 Studienkohorten – bei De-novo-Patienten und bei Nierentransplantat-Empfängern unter Erhaltungstherapie – liefern und dazu beitragen, die Iscalimab-Dosis für die weitere klinische Entwicklung festzulegen (8). Zusammen mit der parallel dazu laufenden Phase-2b-Studie bei lebertransplantieren Patienten (CONTRAIL1) (9) könnte die CIRRUS-1-Studie möglicherweise die Basis für eine neue Form der CNI-freien Therapie bei solider Organtransplantation legen.

Sehr späte Umstellung von CNI auf Belatacept als Rescue-Therapie bei fortschreitender Transplantat-Dysfunktion

Priv.-Doz. Dr. Mira Choi, Berlin, präsentierte Daten einer Studie, in der die sehr späte Umstellung von CNI auf Belatacept bei Patienten, die im Langzeitverlauf nach Nierentransplantation eine fortschreitende Transplantat-Dysfunktion entwickeln, untersucht wurde (10). Zwar wird Belatacept bei De-novo-Patienten in der frühen Phase nach Transplantation mit einer akuten Transplantatabstoßung in Verbindung gebracht, Langzeitdaten zeigen jedoch einen signifikanten Vorteil (Patienten- und Transplantatüberleben, Transplantatfunktion) unter Belatacept vs. CNI (11). Auch bei einem Switch von CNI auf Belatacept (6-36 Monate nach Transplantation) war ein signifikanter Vorteil hinsichtlich Transplantatfunktion sichtbar (12).

In der aktuellen Studie wurde nun untersucht, ob auch eine sehr späte Umstellung von CNI auf Belatacept – d. h. viele Jahre nach der Transplantation – als Rescue-Therapie einen Benefit bietet, berichtete Choi. An der Untersuchung nahmen 30 nierentransplantierte Patienten mit moderater bis schwerer Transplantat-Dysfunktion (GFR ≤ 45 ml/min) teil. Die Patienten wurden > 60 Monate nach Transplantation von CNI auf Belatacept umgestellt (im Median nach 10,6 ± 7,6 Jahren). Insgesamt 56 Nierentransplantations-Patienten, die nach Spender- und Empfängerkriterien gematcht waren und weiterhin mit CNI behandelt wurden, dienten als Kontrollgruppe (10).

„Die Umstellung von CNI auf Belatacept, auch viele Jahre nach Transplantation, könnte eine sinnvolle Option zur Rescue-Therapie darstellen“, fasste Choi das Ergebnis der Untersuchung zusammen. In der Nachbeobachtung über 12 und 24 Monate konnte eine Stabilisierung bzw. Verlangsamung der nachlassenden Transplantatdysfunktion in einem Teil der Kohorte erreicht werden. Als signifikanter Risikofaktor für einen Transplantatverlust oder ein schlechtes renales Outcome wurden eine GFR < 25 ml/min und der bioptische Nachweis einer signifikanten mikrovaskulären Inflammation (Glomerulitis plus peritubuläre Kapillaritis ≥ 2) identifiziert. Ein Zusammenhang zwischen Transplantatverlust oder Verschlechterung der Nierenfunktion und DSA-Positivität bestand dagegen nicht. Die Stärke der Studie liegt im strikten Fokus auf die Umstellung von CNI auf Belatacept und dem Untersuchungszeitpunkt in der sehr späten Phase nach Transplantation, so Choi. Schwächen der Studien sind die kleine Fallzahl und die retrospektive Auswertung (10).

BAFF als immunologischer Monitoring-Parameter nach allogener Nierentransplantation

Nach einer Nierentransplantation rücken immer häufiger auch Monitoring-Instrumente in den Fokus, um das immunologische Risiko und die immunsuppressive Therapie zu überwachen. In diesem Zusammenhang stellte Dr. Antonia Schuster, Regensburg, Daten zum B-Zellproliferationsfaktor BAFF als immunologischen Monitoring-Parameter vor (13). Es ist bekannt, dass BAFF mit dem Ausmaß des Immunisierungsstatus vor Transplantation korreliert und hohe BAFF-Werte mit dem Auftreten einer ABMR und einem nachfolgend reduzierten Transplantatüberleben einhergehen. Inzwischen sind zielgerichtete Antikörper verfügbar. Diese haben allerdings im klinischen Kontext der Nierentransplantation bisher keine Relevanz.

In der aktuellen Untersuchung wurde eine vordefinierte Kohorte von 122 Nierentransplantationsempfängern anhand ihres immunologischen Risikoprofils (niedrig, mittel, hoch) stratifiziert. Die Patienten wurden mit einem festgelegten immunsuppressiven Regime in Abhängigkeit ihres immunologischen Status therapiert. Neben klinischen Parametern (Kreatinin, eGFR, Albuminurie) wurde auch der immunologische Verlauf (De-novo-DSA, Abstoßungen) und die BAFF-Kinetik untersucht. Das Ziel der Untersuchung war es, durch die Hinzunahme von BAFF das immunologische Risiko der Patienten in Ergänzung zu den bekannten Parametern zu monitoren und perspektivisch eine patientenindividuelle Adaption der Immunsuppression zu ermöglichen.

Basierend auf der immunologischen Klassifikation ergaben sich keine Unterschiede im klinischen Outcome oder der Inzidenz von Abstoßungen. BAFF spiegelte das immunologische Risiko vor Transplantation gut wider, erklärte Schuster. Hohe BAFF-Werte gingen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von DSA und einer erhöhten Abstoßungsrate, auch ABMR, einher. Insbesondere die Kombination aus hohen BAFF-Werten und DSA schien das Abstoßungsrisiko zu erhöhen. Patienten mit einem mittleren immunologischen Risiko zeigten im Verlauf einen deutlichen Anstieg der BAFF-Werte im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen.

Die veränderte BAFF-Kinetik in der mittleren Risikogruppe ermöglicht es, BAFF als eine Art Awareness-Faktor anzusehen. In dieser Gruppe ist eine initial schwächere Induktionstherapie (in der Studie Induktion mit Basiliximab) im Vergleich zur Hochrisikogruppe (Induktion mit Thymoglobulin) gerechtfertigt, so Schuster. Im Verlauf nach Nierentransplantation sollte jedoch auf eine stabile immunsuppressive Erhaltungstherapie geachtet werden, um das sich ändernde immunologische Risiko auszugleichen und einer eventuellen DSA-Entwicklung entgegenzuwirken.

Literatur

  1. Böhmig G. Interleukin 6-Blockade mit Clazakizumab bei humoraler Rejektion. Vortrag im Rahmen der DTG-Sitzung Immunsuppression Niere, 17.10.2020
  2. Choi J et al. Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients. Am J Transplant 2017; 17:2381-2389.
  3. Escandry et al. Clazakizumab in late antibody-mediated rejection: study protocol of a randomized controlled pilot trial. Trials 2019; 20(1):37
  4. Interleukin 6 Blockade Modifying Antibody-Mediated Graft Injury and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) Decline (IMAGINE), clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03744910
  5. Theiss F. Iscalimab – neue Kostimulations-Blockade, Cirrus-Studie. Vortrag im Rahmen der DTG-Sitzung Immunsuppression Niere, 17.10.2020
  6. Espié P et al. First-in-human clinical trial to assess pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of iscalimab, an anti-CD40 monoclonal antibody. Am J Transplant 2020; 20:463-473.
  7. Nashan B et al. CD40 Inhibition with CFZ533 - A New, Fully Human, Non-Depleting, Fc Silent mAB - Improves Renal Allograft Function While Demonstrating Comparable Efficacy vs. Tacrolimus in De-Novo CNI-Free Kidney Transplant Recipients. Transplantation 2018; 102:S366
  8. Study of Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetic (PK) and Pharmacodynamic (PD) of an Anti-CD40 Monoclonal Antibody, CFZ533, in Kidney Transplant Recipients (CIRRUS I), https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03663335
  9. Study of Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetic (PK) and Pharmacodynamic (PD) of an Anti-CD40 Monoclonal Antibody, CFZ533, in Liver Transplant Recipients With Additional 12-month Follow-up (CONTRAIL I), clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03781414
  10. Choi M et al. Microvascular inflammation is a risk factor in kidney transplant recipients with very late conversion from calcineurin inhibitor-based regimens to belatacept. Abstract Nr. 95 und Vortrag im Rahmen der DTG-Sitzung Immunsuppression Niere, 17.10.2020
  11. Vincenti F et al. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med 2016; 374:333-43
  12. Rostaing L et al. Switching from calcineurin inhibitor-based regimens to a belatacept-based regimen in renal transplant recipients: a randomized phase II study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(2):430-9Schuster A et al. D
  13. er B-Zellproliferationsfaktor BAFF als immunologischer Monitoring-Parameter nach allogener Nierentransplantation. Abstract Nr. 115 und Vortrag im Rahmen der DTG-Sitzung Immunsuppression Niere, 17.10.2020

 

 

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Nicole Comtesse (Redaktion transplant campus)