Autoren: Redaktion transplant campus - Datum: 15.08.2022

Dauerhafte Immuntoleranz durch neuartige duale Stammzell-/Nierentransplantation

Eine Originalarbeit im New England Journal of Medicine beschreibt die erfolgreiche Transplantation von Niere und Stammzellen bei 3 pädiatrischen Patienten mit immuno-ossärer Dysplasie vom Typ Schimke. Durch ein neuartiges Verfahren konnte eine dauerhafte Immuntoleranz erzeugt werden. Keines der Kinder benötigte während des Follow-ups von bisher 22 bis 34 Monaten nach der Nierentransplantation Immunsuppressiva.

Bertaina A et al. Sequential Stem Cell–Kidney Transplantation in Schimke Immuno-osseous Dysplasia. N Engl J Med 2022; 386: 2295-2302 Zum Abstract der Studie

Die immuno-ossäre Dysplasie vom Typ Schimke (SIOD) ist eine seltene Erbkrankheit, die mit T-Zell-Mangel (bei normalem CD4/CD8-Verhältnis) und einem progredienten, steroid-resistenten nephrotischen Syndrom einhergeht, das eine Nierentransplantation im Kindesalter notwendig macht.

Nierentransplantation ohne Immunsuppressiva?

Eine lebenslange Immunsuppression ist in der Regel unumgänglich, um das Überleben des Allotransplants zu gewährleisten. Die transplantierte Niere wird jedoch oft von den zur Immunsuppression eingesetzten Medikamenten geschädigt. Die meisten pädiatrischen Patienten müssen daher im Laufe ihres Lebens mehrere Nieren erhalten. Aus diesem Grund gibt es verschiedene Ansätze, um eine Organabstoßung ohne den Einsatz von Immunsuppressiva zu verhindern.

Erste Versuche, Immuntoleranz durch die Etablierung eines vorübergehenden gemischten Chimärismus mittels einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) zu erreichen, waren nur in 60 bis 70 % der Fälle erfolgreich. Die Etablierung eines stabilen gemischten Chimärismus war bei HLA-gematchten Patienten mit Immuntoleranz assoziiert, während bei HLA-misgematchten Nierentransplantatempfängern der gemischte Chimärismus zwar eine Reduzierung der benötigten immunsuppressiven Medikamente, jedoch nicht deren Absetzen ermöglichte. Andere Ansätze zur Etablierung einer 95- bis 100-prozentigen Engraftingrate nach HSZT wurden durch das Risiko einer tödlichen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) erschwert, die bei einigen Patienten aufgetreten ist.

Alice Bertaina von der Stanford University School of Medicine und Kollegen entwickelten eine neuartige Methode, die eine immunvermittelte Abstoßung und die Notwendigkeit einer langfristigen Immunsuppression nach der Transplantation beseitigt. Das Team führte nun erfolgreich sequentielle Stammzell/Nierentransplantationen bei drei pädiatrischen SIOD-Patienten durch. Die zur Behandlung ausgewählten Kinder litten unter fortgeschrittener Niereninsuffizienz, die eine Nierentransplantation unumgänglich machte. Verschiedene Faktoren erlaubten eine Verringerung und anschließendes Absetzen der Immunsuppressiva, ohne das Transplantat zu gefährden:

  1. Leichte Immuntoleranz der Patienten aufgrund von pathologischem T-Zell-Mangel
  2. Haploidentische Stammzell- und Nierenspende durch Elternteil
  3. Depletion der αβ-T-Zellen und CD1-B-Zellen im Stammzell-Transplantat

Etablierung eines stabilen gemischten Chimärismus

Eine HSZT nach myeloablativer Konditionierung ist bei SIOD-Patienten bisher aufgrund von Infektionen, GVHD und einer krankheitsbedingten Empfindlichkeit gegenüber der Myeloablation mit einer 80%-igen Mortalitätsrate behaftet.

Um das Risiko einer GVHD zu vermindern, bekamen Bertainas Patienten im ersten Schritt halpoidentische Stammzellen eines Elternteils. Vor Durchführung der HSZT wurden außerdem alloreaktive αβ-T-Zellen und CD19-B-Zellen im Transplantat depletiert. Eine Konditionierung der Empfänger wurde mit verringerter Intensität und individuell angepassten Wirkstoffdosen durchgeführt, um der SIOD-bedingten Sensitivität Rechnung zu tragen. Eine Immunsuppression nach HSZT fand nicht statt.

In allen drei Patienten wurde erfolgreich ein künstlicher Chimärismus erzeugt, der die Koexistenz von Spender- und Empfängerstammzellen ermöglichte.

Ausschleichen der Immunsuppression nach Nierentransplantation

Nach 5 bis 10 Monaten Erholungszeit erhielten die Kinder jeweils eine Niere als Lebendspende von demselben Elternteil, der vorher die Stammzellen gespendet hatte. Zur Verringerung des reperfusionsbedingten Inflammationsrisikos wurde intraoperativ zur Immunsuppression Methylprednisolon und postoperativ niedrigdosiertes Prednison sowie Tacrolimus eingesetzt. Alle Immunsuppressiva wurden innerhalb von 30 Tagen nach Nierentransplantation ausgeschlichen und keine weiter Immunsuppression gegeben.

Lesetipp zum Thema auf transplant campus

Zelltherapie bei Nierentransplantierten erzeugt Toleranz gegenüber dem transplantierten Organ

Nach einer Organtransplantation ist fast immer eine Immunsuppression notwendig, mit zum Teil schwerwiegenden Konsequenzen für den Patienten. Neue Zelltherapien mit regulatorischen T-Zellen oder modifizierten Immunzellen oder die Erzeugung eines künstlichen Chimärismus können eine Immuntoleranz bei nierentransplantierten Patienten induzieren.

Prof. Dr. Christian Morath gibt einen Überblick über Hintergründe und aktuelle Entwicklungen im Bereich dieser neuen Zelltherapien.

Zum Artikel

Dauerhafte Immuntoleranz ohne Immunschwäche

Eine Untersuchung der zirkulierenden Spender-T-Zellen zeigte eine funktionelle Toleranz gegenüber den Alloantigenen der transplantierten Niere. Daher ist eine T-Zell-vermittelte Transplantatabstoßung auch ohne Immunsuppression nicht zu erwarten. Die erfolgreiche HSZT ermöglichte außerdem die Etablierung eines gesunden Immunsystems, der die Infektanfälligkeit der Kinder deutlich reduzierte.

Normale Nierenfunktion ohne Immunsuppression

Alle drei Patienten zeigten während des Follow-ups von bisher 22 - 34 Monaten eine weiterhin normale Nierenfunktion ohne Immunsuppression. Es wurden keine klinischen Anzeichen einer Transplantatabstoßung festgestellt.

Fazit

Die αβ-haploidentische HSZT führte zu einem vollständigen hämatopoetischen Engraftment der Stammzellen des Spenders, einer Erholung der Lymphozyten und einer Immunrekonstitution ohne jegliche Immunsuppression. Die anschließende Nierentransplantation mit kurzzeitiger, leichter Immunsuppression war erfolgreich.

Die Forscher hoffen, diese neuartige Behandlung auch bei nicht an SIOD erkrankten pädiatrischen Patienten anwenden zu können, die eine Niere benötigen. Später könne diese Therapie auch für erwachsene Patienten oder andere Organempfänger in Frage kommen.

Weitere Informationen

Zum Abstract des Originalartikels in New England Journal of Medicine: Sequential Stem Cell–Kidney Transplantation in Schimke Immuno-osseous Dysplasia

Literatur

  1. Bertaina A et al. Sequential Stem Cell–Kidney Transplantation in Schimke Immuno-osseous Dysplasia. N Engl J Med 2022; 386: 2295-2302

Autor

Redaktion transplant campus

Kommentare (0)

Keine Kommentare gefunden!

Neuen Kommentar schreiben