Autor:  Prof. Dr. Klemens Budde - Datum: 29.01.2020

Wartezeit auf eine Nierentransplantation nach Malignomen

Neue Daten über maligne Erkrankungen bei terminaler Niereninsuffizienz und neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten sollten dazu veranlassen, die derzeitige Praxis der Wartezeit nach malignen Erkrankungen vor einer Nierentransplantation zu überdenken. Dafür plädiert ein aktuelles Statement, dessen Eckpunkte Prof. Dr. Klemens Budde vorstellt.

Watschinger B, Budde K, Crespo M, Heemann U, Hilbrands L, Maggiore U, Mariat C, Oberbauer R, Oniscu GC, Peruzzi L, Sorensen SS, Viklicky O, Abramowicz D. Pre-existing malignancies in renal transplant candidates-time to reconsider waiting times. Nephrol Dial Transplant 2019; doi: 10.1093/ndt/gfz026. [Epub ahead of print] Kostenloser Volltext

Neubewertung der Wartezeit nach maligner Vorerkrankung

Eine aktive Krebserkrankung ist eine Kontraindikation für eine Nierentransplantation. Nach einer Tumorerkrankung müssen sich die Patienten für eine gewisse Zeit in Remission befinden, bevor sie für eine Nierentransplantation in Frage kommen. Die aktive Aufnahme in die Warteliste für eine Nierentransplantation von Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Vorgeschichte wird jedoch häufig wegen der Angst vor einem Tumorrezidiv und/oder vor den Auswirkungen der Immunsuppression auf die Entstehung und Reaktivierung maligner Erkrankungen verschoben.

Neue epidemiologische Daten, jüngste Entwicklungen in der Onkologie und Veränderungen in der immunsuppressiven Therapie könnten eine Neubewertung der derzeitigen Praxis zur Listung von Patienten bei einer Vielzahl von Tumorentitäten ermöglichen.

Vor diesem Hintergrund haben Watschinger et al. aktuelle Erkenntnisse zur Nierentransplantation bei Patienten mit vorbestehenden malignen Erkrankungen zusammengefasst (1). Die Autoren möchten damit anregen, die derzeitige Praxis der Wartezeit bei der Beurteilung von Patienten individuell zu diskutieren und bewerten, um die Wartezeit bei geeigneten Patienten ggf. zu verkürzen.

Mortalität von Transplantationspatienten mit malignen Vorerkrankungen

Bei Transplantatempfängern mit einer Krebs-Vorgeschichte scheint die Krebsmortalität im Vergleich zu Empfängern ohne vorbestehende Malignität etwa verdoppelt oder zu verdreifacht. Ob die Gesamtmortalität ebenfalls erhöht ist, ist noch umstritten. Während skandinavische Studien kein oder nur ein leicht erhöhtes relatives Todesrisiko fanden (6-20%), war in britischen und US-amerikanischen Kohorten die Gesamtmortalität um 53% erhöht. Bemerkenswert ist, dass das absolute Mortalitätsrisiko durch Krebsrezidive langfristig mit etwa 10-15% relativ gering zu sein scheint und die Tumorrezidivrate bei 2,4/100 Personenjahren liegt. Diese Zahlen müssen im Zusammenhang mit einer dialysebedingten Mortalität von 5% pro Jahr interpretiert werden.

Risiko für Malignome bei Transplantations- und Dialysepatienten

Transplantatempfänger haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko, ein Malignom zu entwickeln. Für einige Tumorarten ist das Risiko nach einer Transplantation besonders hoch, zum Beispiel für Kaposi-Sarkome, Lymphome, Lippen-, Vulva-/Vaginal-, Penis- und Analkarzinome und Nicht-Melanom-Hautkrebs. Aber auch Dialysepatienten heben eine erhöhte Tumorrate, die sich bei vielen Malignomen nicht wesentlich von der Tumorrate nach Transplantation unterscheidet.

Die Dialyse ist die einzige alternative Therapieoption zur Transplantation bei terminaler Niereninsuffizienz. Deshalb ist es für die Patienten besonders relevant, mögliche Unterschiede des Malignitätsrisikos nach Transplantation bzw. nach Verbleib in der Dialyse zu kennen. Ein hohes Malignitätsrisiko nach Transplantation sollte deshalb nicht der einzige Grund sein, eine Nierentransplantation zu verzögern, besonders wenn das Risiko für einen entsprechenden Tumor bei Dialysepatienten gleich hoch ist.

Einfluss der Dialysedauer auf das Überleben und das Malignitätsrisiko

Die Dialysedauer stellt einen potenziell veränderbaren Einflussfaktor auf das Überleben von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz dar. Patienten mit präemptiver oder früher Transplantation zeigen ein längeres Überleben als Patienten, die bereits mit der Dialyse begonnen haben bzw. langfristig dialysiert werden. Das macht klar, dass eine Nierentransplantation nicht unnötig verzögert werden sollte, auch nicht bei Patienten mit malignen Vorerkrankungen.

Die Krebsinzidenz steigt auch mit der Dauer der Dialyse – die kumulative 5-Jahres-Krebsinzidenz unter Dialyse liegt bei fast 10%. Diese Inzidenzrate korrespondiert gut mit der kumulativen Krebs-Inzidenz bei nierentransplantierten Patienten in der Collaborative Transplant Study. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz haben also unabhängig von der Behandlungsmethode ein erhöhtes Krebsrisiko. Das zunehmende Alter der Patienten könnte das Problem noch verschärfen.

Immunsuppression als Risikofaktor für die Entwicklung von Malignomen

Das erhöhte Risiko für bestimmte bösartige Erkrankungen nach der Transplantation ist wahrscheinlich auf einen durch die Immunsuppression induzierten Verlust von Immunüberwachungsmechanismen zurückzuführen – in Kombination mit einer erhöhten Prävalenz von an der Krebsentstehung beteiligten Virusinfektionen. Gut bekannte Beispiele für virusinduzierte Malignome sind Kaposi-Sarkom (humanes Herpesvirus 8), Non-Hodgkin-Lymphom (Epstein-Barr-Virus [EBV]) und Gebärmutterhals-, Anogenital-, Mundhöhlen- und Oropharynx-Krebs (humanes Papillomavirus).

Auch die Art und Intensität der Immunsuppression können die Entstehung von malignen Erkrankungen beeinflussen. Beispielsweise scheinen bei der Gabe von mTOR-Inhibitoren einige maligne Erkrankungen seltener aufzutreten, unter Verwendung von depletierenden Antikörpern werden höhere Tumorraten beobachtet. Verschiedene Faktoren, die zu einer erhöhten Malignom-Rate nach Nierentransplantation beitragen können, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Faktoren, die zu einer erhöhten Malignom-Rate nach Nierentransplantation beitragen
  • Höheres Alter
  • Männliches Geschlecht
  • Längere Dialysezeit
  • Rauchen
  • Sonnenlicht-Exposition
  • Maligne Vorerkrankung
  • Hohe Gesamtimmunsuppression
  • Azathioprin
  • T-Zell-depletierende Antikörper

 

Wartezeiten

Die derzeit vorgeschlagenen Wartezeiten basieren historisch auf einer sehr begrenzten Anzahl von Fällen und wurden vor Jahrzehnten von Israel Penn sehr vorsichtig formuliert (2). Leider wurde bisher kein Entscheidungsmodell entwickelt, um den besten Zeitpunkt zu bestimmen, an dem die Bilanz zugunsten einer Transplantation ausfällt. Die meisten Richtlinien raten aufgrund der historischen Daten zu einer krebsfreien Wartezeit zwischen 2 und 5 Jahren für die meisten Krebsarten, abhängig von der Art des malignen Tumors.

Die Entscheidung für eine Nierentransplantation bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen sollte heute jedoch in Zusammenarbeit mit Onkologen auf individueller Basis getroffen werden. Es kann für den Patienten einen erheblichen Nutzen bringen, wenn die Wartezeit durch eine präzisierte und individualisierte, aber dennoch kritische Entscheidung verkürzt werden kann.

Vor kurzem schlug die European Renal Best Practice (ERBP) Arbeitsgruppe vor, die Entscheidung über die Wartezeit bei Patienten mit aktueller oder früherer Krebserkrankung von Fall zu Fall gemeinsam mit einem Onkologen zu diskutieren, unter Einbeziehung der folgenden Punkte:

  • Potenzial für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten, je nach Art, Stadium und Grad der malignen Erkrankung
  • Alter des Patienten
  • Vorhandensein von Komorbiditäten.

Individuelle risikoadaptierte Wartezeit je nach Tumorart, Grading und Staging

Das Risiko eines Tumorrezidivs nach Transplantation scheint hauptsächlich durch die Art des Tumors und nicht durch die Länge der Wartezeit beeinflusst zu werden. Die Rezidivraten bei Transplantatempfängern schwanken je nach Krebsart zwischen 1% und 25%. Der Vergleich der Rekurrenzraten zwischen Transplantations- und Dialysepatienten fehlt leider bisher weitgehend.

Eine aktuelle norwegische Studie mit fast 5900 Patienten untersuchte die Ergebnisse nach einer verkürzten rezidivfreien Wartezeit von nur einem Jahr. Trotz leicht erhöhter krebsbedingter Mortalität, besonders während der ersten fünf Jahre nach Transplantation, zeigten Patienten mit Krebs in der Vorgeschichte ein vergleichbares Patienten- und Transplantatüberleben wie Empfänger ohne Krebsvorerkrankung. Eine kurze Wartezeit ging in dieser großen Kohorte aus Oslo nicht mit einer erhöhten rezidivbedingten Mortalität oder Gesamtmortalität einher.

In den letzten Jahrzehnten sind neue detaillierte Tumorstaging-Algorithmen mit histologischen und molekularen Subklassifikationen entstanden. Mit genetischen Testmethoden können Tumoren heute viel besser in viele verschiedene biologische Subtypen mit unterschiedlicher Rezidivprognose differenziert werden. Diese Entwicklungen können für die Identifizierung von Patienten-Untergruppen mit erhöhtem Malignitäts- oder Rezidivrisiko hilfreich sein und dazu beitragen, die Wartezeit unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität besser zu steuern.

Ein gutes Beispiel ist hier das Nierenzellkarzinom, bei dem der histologische Subtyp neben Stadium und Grad als Indikator für das Rezidivrisiko identifiziert werden konnte. Bei Patienten mit einem geringen Risiko für die Entwicklung von Metastasen oder Rezidiven kann eine kurze rezidivfreie Wartezeit bis zur Transplantation völlig ausreichend sein. Eine längere Wartezeit hat bei den extrem niedrigen Rezidivraten bestimmter Nierenzellkarzinome keinen Vorteil zumal das Risiko für Nierenkrebs auch mit längerer Dauer der Dialyse steigt. Eine zu lange Wartezeit an Dialyse hat somit für den Patienten mit Lebendspender eindeutig negative Konsequenzen.

Zusammenfassung

Die bisher vorgeschlagenen Wartezeiten basieren hauptsächlich auf der Grundlage weniger Fälle vor Jahrzehnten. Rationale und evidenzbasierte Wartezeiten müssen deshalb vor dem Hintergrund neuer Möglichkeiten der Tumorstratifikation und neuartiger Anti-Tumor-Therapien diskutiert werden.

Das Verzögern einer Transplantation schließt das Auftreten einer malignen Tumorerkrankung bei Nierenpatienten nicht unbedingt aus, die Wahrscheinlichkeit eines Malignoms steigt auch mit zunehmender Dialysezeit. Neben dem Tumorrisiko birgt der Verbleib in der Dialyse auch ein zusätzliches Mortalitätsrisiko im Vergleich zu einer erfolgreichen Nierentransplantation. Daher ist es wichtig, die transplantations- und dialyseassoziierten Risiken abzugleichen und die Patienten über diese verschiedenen Risiken zu informieren.

Mit den stetigen Entwicklungen in der Onkologie sollte für jeden Patienten bei nachgewiesener Tumorfreiheit gemeinsam mit einem Onkologen die Wartezeit individuell und risikoadaptiert festgelegt werden, wie es von den ERBP-Guidelines bereits empfohlen wird.

Ausblick

Im Gegensatz zu immunologischen Fragestellungen nach Nierentransplantation (Art der Immunsuppression, Abstoßungsraten etc.) wurden Informationen über bösartige Erkrankungen und damit verbundene Ergebnisse bisher kaum strukturiert und zentral erfasst.

Ein aktueller Review zu urologischen Malignomen bei Patienten, die unter Dialyse blieben oder nierentransplantiert wurden, zeigt diese Tatsache. Trotz aller Bemühungen konnte in der Untersuchung nur über 439 Transplantationspatienten mit Nierenkarzinom und 161 Fälle von Prostatakrebs und 137 Fälle von Urothelkarzinom berichtet werden. Vergleichbar niedrige oder noch geringere Fallzahlen werden für fast alle anderen Krebsarten berichtet.
Die Transplantations-Community sollte deshalb beginnen, sich mehr auf das zunehmende Problem der malignen Erkrankungen zu konzentrieren und prospektiv zusätzliche und detailliertere Daten zu sammeln.

Das Ziel ist es, besser definierte Risiko-Nutzen- und Behandlungsstrategien sowie Empfehlungen für Transplantationspatienten mit bösartigen Erkrankungen zu entwickeln. Das kann dazu beitragen, in Zukunft gut informierte Entscheidungen zu treffen und die Therapiemöglichkeiten und Risiken umfassend und offen mit potentiellen Transplantatempfängern zu besprechen – insbesondere vor einer Nierenlebendspende, aber auch vor einer postmortalen Nierentransplantation.

Literatur

  1. Watschinger B et al. Pre-existing malignancies in renal transplant candidates-time to reconsider waiting times. Nephrol Dial Transplant 2019; doi: 10.1093/ndt/gfz026. [Epub ahead of print]
  2. Penn I. Effect of immunosuppression on preexisting cancers. Transplant Proc 1993; 25:1380–1382

Autor: Prof. Dr. med. Klemens Budde

Prof. Dr. med. Klemens Budde
Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte
Centrum Innere Medizin mit Gastroenterologie und Nephrologie
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie Berlin

Disclosures

Forschungsgrants und Honorare von Abbvie, Astellas, Alexion, Bristol-Myers Squibb, Chiesi Genentech, Hexal, Novartis, Pfizer, Otsuka, Roche und Veloxis

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