Autoren: Dr. Eva Schrenzenmeier, Dr. Arne Sattler - Datum: 09.06.2022

SARS-CoV2: Impfansprechen bei veränderter Immunsuppression

Eine kurzzeitige Modifikation der immunsuppressiven Therapie bei nierentransplantierten Patienten kann zu einer verbesserten Immunität nach SARS-CoV2-Impfung führen. Dr. Eva Schrezenmeier und Dr. Arne Sattler stellen die Ergebnisse einer aktuellen Studie aus JCI Insight vor.

Schrezenmeier E, Rincon-Arevalo H, Jens A, Stefanski AL, Hammett C , Osmanodja B, Koch N, Zukunft B, Beck J, Oellerich M, Proß V, Stahl C, Choi M  Bachmann F, Liefeldt L, Glander P, Schütz E, Bornemann-Kolatzki K, López Del Moral C, Schrezenmeier H, Ludwig C, Jahrsdörfer B, Eckardt KU, Lachmann N, Kotsch K, Dörner T, Halleck F, Sattler A, Budde K. Temporary antimetabolite treatment hold boosts SARS-CoV-2 vaccination-specific humoral and cellular immunity in kidney transplant recipients. JCI Insight 2022; 7(9):e157836. Zum Volltext der Studie.

Hintergrund: Ungenügender Impfschutz bei immunsupprimierten Patienten

Zahlreiche nationale und internationale Untersuchungen belegen, dass der Schutz gegen eine Infektion mit SARS-CoV2 durch Standard-Impfung mit mRNA- oder Vektor-Impfstoffen in Patienten unter immunsuppressiver Therapie unzufriedenstellend ist: So wurde in nierentransplantierten Individuen neben einer geringen Sero-Konversionsrate zudem eine eingeschränkte Impf-spezifische T- und B-Zellantwort im Vergleich zu gleichaltrigen Gesunden nachgewiesen (1,2). Die Ergebnisse decken sich mit Erfahrungen zur Wirksamkeit etwa der Hepatitis B- oder Influenza-Vakzinierung (3,4), die teilweise durch höhere Impfdosen oder zusätzliche Booster-Immunisierungen gesteigert werden kann (5).

Angesichts der mit bis zu 23 % deutlich erhöhten Mortalität nierentransplantierter Patienten nach SARS-CoV2-Infektion (6) wurden früh Modifikationen des Impfschemas zum Schutz dieser vulnerablen Patientengruppe diskutiert. Einen naheliegenden Ansatz stellen auch hier wiederholte Immunisierungen mit demselben oder einem heterologen Impfstoff dar. Jedoch profitiert nur eine Minderheit der Transplantatempfänger von einer dritten Impfdosis, wenn die zweite Impfung keine Antikörperantwort auslösen konnte – gleich, welches Vakzin für den Boost gewählt wurde (7).

Als möglicherweise entscheidend für den ausbleibenden Impferfolg wurde früh der immunsuppressive Wirkstoff Mycophenolat Mofetil (MMF) identifiziert, der zur Gruppe der Antimetabolite gehört: Patienten unter Antimetabolit-Therapie entwickeln seltener eine impfspezifische humorale Immunität (8); konsequenterweise konnte durch temporäres Absetzen der MMF-Medikation in Rheumapatienten und SARS-CoV2-Booster-Immunisierung innerhalb dieses Zeitfensters eine erhöhte Serokonversionsrate erzielt werden (9). Ob von dieser Strategie auch Nierentransplantatempfänger profitieren, wurde in der hier vorgestellten Arbeit untersucht (10). Die Autoren konnten durch eine eigene, länger zurückliegende multizentrische Studie davon ausgehen, dass Patienten nach mehrwöchigem Absetzen von MMF keinem erhöhten Risiko für eine Organabstoßung ausgesetzt sind (11).

Methodik: Booster-Impfung während vorübergehender Pause der Antimetabolit-Therapie

29 nierentransplantierte Patienten, in denen nach drei vorausgegangenen SARS-CoV2-Impfungen keine Antikörpertiter nachweisbar waren, pausierten für etwa 5 Wochen mit der Einnahme der Antimetabolit-Medikation; darunter befanden sich 28 Transplantatempfänger unter MMF- und einer unter Azathioprin-Therapie. Die Patienten hatten MMF und Azathioprin im Rahmen verschiedener immunsuppressiver Regimes erhalten (Tacrolimus-, Calcineurin-Inhibitor-, Cyclosporin-, Belatacept-basiert, teilweise in Kombination mit Kortikosteroiden). Die Umstellung ging in einigen Patienten mit einer Anpassung der Kortikosteroid-Gabe einher.

4 bis 7 Tage nach Start der Therapiepause erfolgte eine Booster-Immunisierung mittels mRNA-Vakzin (Comirnaty, BioNTech). Vor und nach Impfung wurde eine umfangreiche Analyse der Impf-spezifischen Immunantwort durchgeführt:

  • Diese beinhaltete die Bestimmung der humoralen (Spike-RBD-spezifisches IgG, IgA und Virus-Neutralisierung) und zellulären (Spike-RBD-spezifische B- und Spike-spezifische T-Zell-Antwort) Immunität. Für letztere wurden auf Durchflusszytometrie basierende Verfahren zur quantitativen und qualitativen Untersuchung der spezifischen Zellpopulationen eingesetzt.
  • Die immunologischen Messreihen wurden komplementiert durch die Analyse von Nierenfunktionswerten (eGFR, Albumin/Kreatinin-Quotient) sowie Markern zur Detektion von Abstoßungsreaktionen (anti-HLA-Antikörper, Nachweis von zellfreier Spender-DNA).  

Ergebnisse: Humorale und zelluläre Impfantwort nach Booster-Impfung unter Antimetabolitpause

Entwicklung von Antikörpern: Bis zum Tag 32 nach vierter Impfung entwickelten 76 % Vakzin-spezifische IgG-Spiegel über dem Detektionslimit; eine Serokonversion zu IgA war in 52 % nachweisbar. Insgesamt 71 % der Patienten wiesen Virus-neutralisierende Antikörpertiter auf.

Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass 84 % der Patienten unter Calcineurin-Inhibitor-basierter Therapie IgG-Antikörper entwickelten, während dies nur in einem von vier (25 %) unter Belatacept der Fall war.

B-Zell-Anstieg: Die Frequenzen und absoluten Zahlen Spike-RBD-Protein-spezifischer B-Zellen im Blut stiegen bis zum Analysezeitpunkt (Tag 7 nach Impfung) signifikant an; dies galt insbesondere für den Anteil der durch hohe Expression von CD27 und CD38 charakterisierten Plasmablasten als frühen Mediatoren der Impfantwort.  

T-Helferzellen: Interessanterweise waren Spike-spezifische CD4+ T-Helferzellen bereits vor der Boosterimpfung in über 80% der Patienten nachweisbar; dieser Anteil veränderte sich nicht signifikant bis zum Analysezeitpunkt nach erneuter Immunisierung (ebenfalls Tag 7). Das gleiche galt für Frequenzen sowie absolute Zahlen Spike-reaktiver T-Zellen vor und nach Revakzinierung sowie deren Fähigkeit, die Zytokine Interferon gamma, Tumornekrosefaktor alpha, Interleukin 2 und Interleukin 4 auszuschütten.

Jedoch zeigte sich eine positive Korrelation zwischen Frequenzen Spike-spezifischer T-Helferzellen und IgG-Serumspiegeln. Ferner proliferierten spezifische T-Zellen nach Impfung während der Antimetabolitpause stärker und wiesen eine höhere In-vivo-Aktivierung, basierend auf der Expression von PD-1, auf.

Abbildung 1 fasst die Ergebnisse noch einmal grafisch zusammen.

Abbildung 1: Humorale Immunantworten, spezifische B-Zell-Immunität und T-Zell-Reaktivität nach der vierten Impfung bei nierentransplantierten Patienten mit MMF-Pause (modifiziert nach 10)

Sicherheit: In Hinblick auf die Sicherheit der Therapiepause war in keinem der Nierentransplantatempfänger eine De-novo-Induktion von anti-HLA-Antikörpern bis Tag 32 nach Impfung nachweisbar oder ein Anstieg in solchen, die bereits präexistierende HLA-Antikörpertiter aufwiesen. Für etwas mehr als die Hälfte der Patienten lagen Daten zu zellfreier Spender-DNA vor, einem innovativen Marker für subklinische Abstoßungsreaktionen (12,13). Hier zeigte sich ebenso keine Veränderung. Dasselbe galt für die Nierenfunktionsparameter, die im Zeitraum von 1-3 Monaten nach Impfung erhoben wurden.

Diskussion und Fazit

Die vorgestellte Arbeit beschreibt eine Strategie zur Erzielung einer SARS-CoV-Immunität in immunsupprimierten Patienten, die bislang keine Serokonversion unter Standardtherapie zeigten: Durch kurzzeitige Pause der Antimetabolit-Therapie im Kontext einer Booster-Immunisierung konnte in 84 % der Patienten unter Calcineurin-Inhibitor-Therapie eine IgG-Antwort induziert werden.

Neben der humoralen Immunantwort profitierten auch wesentliche Arme der adaptiven, zellulären Immunität von der Medikationsänderung: So ließen sich gesteigerte Frequenzen Impf-spezifischer B- und Plasmazellen nachweisen sowie eine erhöhte Proliferation innerhalb des spezifischen T-Helferzell-Kompartiments. Bislang wurde lediglich im Kontext mit Autoimmunerkrankungen direkt gezeigt, dass B-Zellproliferation und Plasmazelldifferenzierung mittels Antimetaboliten wie MMF und Azathioprin wirkungsvoll gehemmt werden (14). Dies könnte auf eine verringerte Aktivität des IL-6-STAT3-Signalwegs zurückzuführen sein, der für die Plasmazellentwicklung, deren Immunglobulinsynthese sowie das Überleben im Knochenmark essenziell ist und durch MMF supprimiert wird (15,16). Von T-Zellen ist ebenso prinzipiell bekannt, dass Ihre Funktion durch MMF inhibiert werden kann (17); sowohl für B- und T-Zellen wurde dies jedoch noch nicht im Zusammenhang einer Impf-spezifischen Immunantwort aufgezeigt.

Eine Einschränkung der vorgestellten Studie ist einerseits darin zu sehen, dass nur einer der vier mit Belatacept vorbehandelten Transplantatempfänger von der Therapieumstellung profitierte; ganz offensichtlich sind hier Alternativkonzepte notwendig, um diese Patientengruppe vor einer SARS-CoV2-Infektion zu schützen.

Zudem lag der Zeitpunkt der Transplantation bei allen Teilnehmern im Median 9,9 Jahre zurück und alle verfügten über eine stabile Nierenfunktion – damit war das Risiko einer Transplantatabstoßung für diese Gruppe eher gering. Dadurch und auch basierend auf der kleinen Studienkohorte kann daher keine allgemeingültige Aussage zur Sicherheit der vorgestellten Strategie gemacht werden. Allerdings liegen inzwischen erweiterte Daten, basierend auf mehr als 100 Patienten vor, die die Ergebnisse stützen (18) und damit eine breitere Entscheidungsbasis liefern.

Zusammengefasst stellt eine kurzzeitige Umstellung der immunsuppressiven Therapie somit einen möglichen Weg dar, um die Vakzinierungseffizienz in zuvor trotz wiederholter SARS-CoV2-Impfung ungeschützten Patienten innerhalb eines vergleichsweise kurzen Zeitraums deutlich zu erhöhen.

Literatur

  1. Sattler, A., et al. Impaired humoral and cellular immunity after SARS-CoV-2 BNT162b2 (tozinameran) prime-boost vaccination in kidney transplant recipients. J Clin Invest 131(2021).
  2. Rincon-Arevalo, H., et al. Impaired humoral immunity to SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients and dialysis patients. Sci Immunol 6(2021).
  3. Broeders, N.E., et al. Influenza A/H1N1 vaccine in patients treated by kidney transplant or dialysis: a cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 6, 2573-2578 (2011).
  4. Elhanan, E., et al. A randomized, controlled clinical trial to evaluate the immunogenicity of a PreS/S hepatitis B vaccine Sci-B-Vac, as compared to Engerix B((R)), among vaccine naive and vaccine non-responder dialysis patients. Clin Exp Nephrol 22, 151-158 (2018).
  5. Rambal, V., et al. Differential influenza H1N1-specific humoral and cellular response kinetics in kidney transplant patients. Med Microbiol Immunol 203, 35-45 (2014).
  6. Kremer, D., et al. A systematic review and meta-analysis of COVID-19 in kidney transplant recipients: Lessons to be learned. Am J Transplant 21, 3936-3945 (2021).
  7. Schrezenmeier, E., et al. B and T Cell Responses after a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Kidney Transplant Recipients. J Am Soc Nephrol (2021).
  8. Boyarsky, B.J., et al. Antibody Response to 2-Dose SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Series in Solid Organ Transplant Recipients. JAMA 325, 2204-2206 (2021).
  9. Connolly, C.M., et al. Temporary hold of mycophenolate augments humoral response to SARS-CoV-2 vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases: a case series. Ann Rheum Dis 81, 293-295 (2022).
  10. Schrezenmeier, E., et al. Temporary antimetabolite treatment hold boosts SARS-CoV-2 vaccination-specific humoral and cellular immunity in kidney transplant recipients. JCI Insight 7(2022).
  11. Pascual, J., et al. Three-year observational follow-up of a multicenter, randomized trial on tacrolimus-based therapy with withdrawal of steroids or mycophenolate mofetil after renal transplant. Transplantation 82, 55-61 (2006).
  12. Oellerich, M., et al. Liquid biopsies: donor-derived cell-free DNA for the detection of kidney allograft injury. Nat Rev Nephrol 17, 591-603 (2021).
  13. Osmanodja, B., et al. Absolute or Relative Quantification of Donor-derived Cell-free DNA in Kidney Transplant Recipients: Case Series. Transplant Direct 7, e778 (2021).
  14. Eickenberg, S., et al. Mycophenolic acid counteracts B cell proliferation and plasmablast formation in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 14, R110 (2012).
  15. Jego, G., Bataille, R. & Pellat-Deceunynck, C. Interleukin-6 is a growth factor for nonmalignant human plasmablasts. Blood 97, 1817-1822 (2001).
  16. Cassese, G., et al. Plasma cell survival is mediated by synergistic effects of cytokines and adhesion-dependent signals. J Immunol 171, 1684-1690 (2003).
  17. Weist, B.J., et al. A revised strategy for monitoring BKV-specific cellular immunity in kidney transplant patients. Kidney Int 88, 1293-1303 (2015).
  18. Osmanodja, B., et al. Serological Response to Three, Four and Five Doses of SARS-CoV-2 Vaccine in Kidney Transplant Recipients. J Clin Med 11(2022).

Autoren

Dr. med. Eva Vanessa Schrezenmeier
Fachärztin für Innere Medizin und Nephrologie, Clinician Scientist Programm
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin
Charité – Universitätsmedizin Berlin

Dr. rer. nat. Arne Sattler
Campus Benjamin Franklin / Chirurgie
AG Kotsch / Transplantationsimmunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin

Disclosures

Keine Interessenskonflikte

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