Autor: Dr. Mayrdorfer - Datum: 03.11.2021

Die Komplexität des Nierentransplantatversagens

Der Verlust von Nierentransplantaten ist häufig multifaktoriell bedingt und komplexer als bisher angenommen, wie eine Studie im Journal of the American Society of Nephrology zeigt. Dr. med. Manuel Mayrdorfer, Wien, stell die Ergebnisse der Untersuchung vor.

Einführung: Wenig Daten und divergierende Ergebnisse zu den Ursachen des Transplantatversagen in älteren Studien

Eine Nierentransplantation ist hinsichtlich Lebenserwartung und Lebensqualität die Therapie der Wahl für die meisten Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (1, 2). In den letzten Jahrzehnten ist das Kurzzeit-Transplantatüberleben vor allem aufgrund der Entwicklungen hinsichtlich immunsuppressiver Therapien gestiegen, bei jedoch tendenziell stagnierendem Langzeitüberleben (3). Um zu verstehen wodurch das Transplantatüberleben limitiert wird, ist es unumgänglich die entsprechenden Ursachen zu kennen. Umso überraschender scheint es, dass es relativ wenige große Langzeit-Untersuchungen gibt, die sich mit den Ursachen des Transplantatversagens (TPV) auseinandersetzen.

Die wenigen durchgeführten Studien zum TPV unterscheiden sich grundlegend in der Methodik, sodass ein Vergleich der jeweiligen Ergebnisse erschwert ist. Zwei sehr häufig zitierte Studien in diesem Kontext ist zum Einen eine Arbeit aus der Mayo-Klinik von 2009 (4), und zum Anderen eine Arbeit aus Kanada von 2011, die zu grundlegend unterschiedlichen Ergebnissen kommen.

  • In ersterer Arbeit sind glomeruläre Erkrankungen (29,3%), unspezifische chronische Veränderungen (24,6%) sowie eine fehlende Primärfunktion des Transplantats (20,4%) die drei häufigsten Ursachen.
  • Hingegen ist bei der zweiten Studie die Abstoßung mit 64% bei weitem die häufigste Ursache, gefolgt von glomerulären Erkrankungen mit 18%.

Der Grund für die divergierenden Ergebnisse sind vor allem unterschiedliche Einschlusskriterien, so wurden bei Sellarés et al. nur Patienten nach klinisch indizierter Nierenbiopsie eingeschlossen, sowie heterogene Definitionen der Ursachen-Kategorien.

Eine weitere Limitation der bisherigen Studien ist, dass aus methodischen Gründen jeweils nur eine Ursache pro TPV zugeordnet wurde, wobei im Verlauf nach einer Transplantation jedoch viele unterschiedliche Events Einfluss auf die Transplantatfunktion haben können. (5)

Die folgend vorgestellte Studie (6) zielte darauf ab, die erwähnten Limitationen so gut wie möglich zu umgehen, um einen umfassenden Überblick der Ursachen für Transplantatversagen zu ermöglichen.

Methodik: Aktuelle Studie untersucht Haupt- und Nebenursachen des Transplantatversagens

Von insgesamt 1.642 Nierentransplantationen zwischen 1997 und 2017 am Campus Charité Mitte wurden 303 Transplantatversagen bis zum Ende des Beobachtungszeitraums Ende 2019 für die Analyse eingeschlossen. Um mehrere Ursachen pro TPV berücksichtigen zu können und somit den Informationsverlust, welcher bei einer kategorischen Einteilung zu nur einer Ursache gegeben wäre, zu verhindern, wurde in Haupt- und Nebenursachen unterteilt.

  • Eine Hauptursache war für eine irreversible Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR) um >50% im Vergleich zur Baseline, als Ausdruck einer irreversiblen Schädigung der Niere, verantwortlich.
  • Eine Nebenursache hingegen war für eine irreversible Reduktion der GFR um <50% verantwortlich.
    Dementsprechend gibt es maximal eine Hauptursache, jedoch potentiell mehrere Nebenursachen.

Die Kategorie-Definitionen (Tabelle 1) basieren hauptsächlich auf der histologischen Einteilung nach der Banff Klassifikation 2017 (7). Zusätzlich wurden Ursachen unabhängig von einer Biopsie berücksichtigt, wie zum Beispiel postoperative Komplikationen, ein kardiorenal bedingter Funktionsverlust des Transplantats oder auch schwere Infektionen.

Kategorie

Definition

Humorale Abstoßung

      HLA-DSA vor dem TPV

      Mindestens eine der folgenden histologischen Diagnosen

    ptc + g≥2

    cg>0

    Positive C4d-Färbung, sowie (g>0 oder ptc>0 oder v>0)

    Akute thrombotische Mikroangiopathie

Zelluläre Abstoßung

      ≥IA nach Banff 2017

Medizinische Komplikationen

      Medizinische Komplikationen, wie schwere Infektionen oder kardiorenale Dekompensation im zeitlichen Zusammenhang zu einem irreversiblen Funktionsverlust des Transplantats

CNI Toxizität

      Immunsuppression auf CNI-Basis vor Nierenbiopsie

    Schwere arterioläre hyalinose (ah3), ohne diese bereits kurz nach Transplantation in Zusammenhang mit der Organqualität gebracht zu haben.

    Anstieg des ah score  ≥2. (Bei nur 1 vorhandenen Biopsie wurde für Spender <40 Jahren ah0 angenommen)

PVAN

      BKV Virämie

      PCR-basierte bzw. immunhistochemische Diagnose in der Transplantatbiopsie

Perioperative Komplikationen

      Medizinische Komplikationen im Zusammenhang mit der Nierentransplantation bis maximal 30 Tage nach Operation  (humorale und zelluläre Abstoßung exklusive)

Rekurrenz der Grunderkrankung

      Histologisch gesicherte Rekurrenz der Grunderkrankung

Schlechte Qualität des Transplantats

      Frühe histologische Hinweise nach Transplantation einer schlechten Organqualität

      Baseline-Kreatinin >2 mg/dl

Tabelle 1: Definitionen der Ursachen für Transplantatversagen. Histologische Einordnung nach Banff 2017. HLA-DSA, human leukocyte antigen donor-specific antibody; ptc, peritubular capillaritis; g, glomerulitis; cg, glomerular basement membrane double contours; v, intimal arteritis; BKV, BK virus; ah, arteriolar hyalinosis; PVAN Polyomavirus-assoziierte Nephropathie, CNI, Calcineurininhibitor.

Ergebnisse: Häufig mehr als eine Ursache für das Transplantatversagen verantwortlich

Tabelle 2 zeigt die Ursachen für TPV unterteilt in Haupt- und Nebenursachen. Die häufigste Hauptursache waren humorale Abstoßungen (21,5%) gefolgt von medizinischen Komplikationen (21,1%) und zellulärer Abstoßung (12,9%). Addiert man Haupt- und Nebenursachen sind medizinische Komplikationen am häufigsten an TPV beteiligt mit 36,3%, gefolgt von zellulärer (34%) und humoraler (30,7%) Abstoßung. Als Hauptursache kaum relevant, spielt die CNI Toxizität jedoch als Nebenursache in ca. ⅕ der TPV eine Rolle. Insgesamt konnten bei knapp über der Hälfte der TPV mehr als eine Ursache zugeordnet werden.

Ursache für TPV, n (%)

Hauptursache (%)

Nebenursache (%)

Insgesamt (%)

Zelluläre Abstoßung

39 (12,9)

64 (21,1)

103 (34,0)

Humorale Abstoßung

65 (21,5)

28 (9,2)

93 (30,7)

Medizinische Komplikationen

64 (21,1)

46 (15,2)

110 (36,3)

CNI Toxizität

2 (0,7)

62 (20,5)

64 (21,1)

PVAN

10 (3,3)

11 (3,6)

21 (6,9)

Perioperative Komplikationen

23 (7,6)

1 (0,3)

24 (7,9)

Schlechte Qualität des Transplantats

9 (3,0)

23 (7,6)

32 (10,6)

Rekurrenz der Grunderkrankung

19 (6,3)

6 (2,0)

25 (8,3)

Sonstige Ursachen

5 (1,7)

4 (1,3)

9 (3,0)

Insgesamt

236 (77,9)

245

481

Tabelle 2: Ursachen für Transplantatversagen unterteilt in Haupt- und Nebenursachen.

Diskussion

Die Analyse der TPV  zeigt interessante, in diesem Ausmaß noch nicht beschriebene Ergebnisse. Vor allem die multifaktorielle Genese von >50% der TPV war aufgrund der methodisch definierten Zuteilung von nur einer Ursache noch nicht berücksichtigt worden. Die Ergebnisse zeigen, dass um ein langes Transplantatüberleben zu ermöglichen, viele unterschiedliche potentielle Noxen für das Transplantat beachtet werden müssen.

Die Stärken der Untersuchung sind zum einen bedingt durch eine ausgezeichnete Datenlage mit vollständigem Follow-up, wodurch eine sehr feingranulierte Analyse der Transplantatversagen ermöglicht wurde. Zusätzlich stellen die 303 TPV eine verhältnismäßig große Kohorte mit langem Beobachtungszeitraum dar.

Limitationen sind zum Einen, dass aufgrund fehlender Daten (z. B. Histologie) nicht jeder Schädigung des Transplantats eine Ursache zugeordnet werden konnte. Zusätzlich ist es im Falle eines gleichzeitigen Vorkommens mehrerer Ursachen unmöglich, den Einfluss der jeweiligen Ursache objektiv exakt zu quantifizieren.

Literatur

  1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, Held PJ, Port FK. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med. 1999 Dec 2;341(23):1725-30. doi: 10.1056/NEJM199912023412303. PMID: 10580071.
  2. Valderrábano F, Jofre R, López-Gómez JM. Quality of life in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis. 2001 Sep;38(3):443-64. doi: 10.1053/ajkd.2001.26824. PMID: 11532675.
  3. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Long-term renal allograft survival in the United States: a critical reappraisal. Am J Transplant. 2011 Mar;11(3):450-62. doi: 10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x. Epub 2010 Oct 25. PMID: 20973913.
  4. El-Zoghby ZM, Stegall MD, Lager DJ, Kremers WK, Amer H, Gloor JM, Cosio FG. Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J Transplant. 2009 Mar;9(3):527-35. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02519.x. Epub 2008 Feb 3. PMID: 19191769.
  5. Van Loon E, Bernards J, Van Craenenbroeck AH, Naesens M. The Causes of Kidney Allograft Failure: More Than Alloimmunity. A Viewpoint Article. Transplantation. 2020 Feb;104(2):e46-e56. doi: 10.1097/TP.0000000000003012. PMID: 32000235.
  6. Mayrdorfer M, Liefeldt L, Wu K, Rudolph B, Zhang Q, Friedersdorff F, Lachmann N, Schmidt D, Osmanodja B, Naik MG, Duettmann W, Halleck F, Merkel M, Schrezenmeier E, Waiser J, Duerr M, Budde K. Exploring the Complexity of Death-Censored Kidney Allograft Failure. J Am Soc Nephrol. 2021 Jun 1;32(6):1513-1526. doi: 10.1681/ASN.2020081215. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33883251; PMCID: PMC8259637.
  7. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D, Nankivell BJ, Halloran PF, Colvin RB, Akalin E, Alachkar N, Bagnasco S, Bouatou Y, Becker JU, Cornell LD, Duong van Huyen JP, Gibson IW, Kraus ES, Mannon RB, Naesens M, Nickeleit V, Nickerson P, Segev DL, Singh HK, Stegall M, Randhawa P, Racusen L, Solez K, Mengel M. The Banff 2017 Kidney Meeting Report: Revised diagnostic criteria for chronic active T cell-mediated rejection, antibody-mediated rejection, and prospects for integrative endpoints for next-generation clinical trials. Am J Transplant. 2018 Feb;18(2):293-307. doi: 10.1111/ajt.14625. Epub 2018 Jan 21. PMID: 29243394; PMCID: PMC5817248.

Autor: Dr. med. Manuel Mayrdorfer

Dr. med. Manuel Mayrdorfer

Universitätsklinik für Innere Medizin III
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien

Disclosures

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