Autor: Dr.-Ing. Nils Lachmann, Dr. med. Oliver Staeck, Matthias Niemann - Datum: 24.01.2018

HLA-Epitop-Matching und klinisches Outcome

Lachmann N, Niemann M, Reinke P, Budde K., Schmidt D, Halleck F, Pruß A, Schönemann C, Spierings E, Staeck O. Donor-Recipient Matching Based on Predicted Indirectly Recognizable HLA Epitopes Independently Predicts the Incidence of De Novo Donor-Specific HLA Antibodies Following Renal Transplantation. Am J Transplant. 2017; 17:3076-3086. Abstract

HLA-Matching auf Epitop-Ebene mit dem HLAMatchmaker

De-novo-Donor-spezifische HLA-Antikörper (dnDSA) sind als Risikofaktor für ein frühzeitiges Transplantatversagen bekannt. HLA-Antiköper richten sich gegen funktionelle Epitope, die eine begrenzte Anzahl von polymorphen Aminosäureresten enthalten. Der HLAMatchmaker, der 2011 von Rene Duquesnoy entwickelt wurde, ist ein strukturbasierter Computeralgorithmus zum HLA-Matching auf Epitop-Ebene. Der Algorithmus basiert auf theoretisch festgelegten Positionen von polymorphen Aminosäureresten (Eplets), die auf der HLA des Spenders, aber nicht des Empfängers vorhanden sind, und für Antikörper zugänglich sind. Der HLAMatchmaker kann die humorale Alloimmunreaktion nach Schwangerschaft und Transplantation vorhersagen, ist aber nicht dazu gedacht, die T-Zell-Alloresponse vorherzusagen (1).

Epitop-Matching mittels PIRCHE

Die Produktion von Donor-spezifischen Antikörpern erfolgt ausschließlich über den indirekten Allorecognition-Pfad, in dem fremde HLA von den Antigen-präsentierenden Zellen des Empfängers verarbeitet und über HLA-Klasse II (primär HLA-DRB1) an CD4+ T-Zellen präsentiert wird. Damit helfen aktivierte CD4+ T-Zellen anderen Effektor-Immunzellen bei der Generierung alloreaktiver CD8+ T-Zellen und antikörperproduzierender B-Zellen (1).

Ein neues Tool zur Vorhersage einer Alloimmunreaktion ist der PIRCHE-Algorithmus, wobei PIRCHE für „predicted indirectly recognizable HLA epitopes“ steht. Dieser sagt die von den HLA-DRB1-Molekülen des Empfängers präsentierten HLA-Peptide des Spenders vorher (PIRCHE-II). Aminosäure-Variationen an den Bindungsgruben verschiedener HLA-Moleküle können zu einem einzigartigen Repertoire an Peptidbindungen führen. Es konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Anzahl an PIRCHE-II mit dem Auftreten von spezifisch gegen das Kind gerichteten HLA-Antikörpern während einer Schwangerschaft korrelieren, dass bei Nierentransplantationsempfängern nach Transplantatversagen und Nephrektomie der PIRCHE-Algorithmus und DSA zusammenhängen und dass bei einem HLA-Mismatch mit dnDSA-Triggerung ein höherer PIRCHE-II-Score auftrat als bei nicht-immunogenen HLA-Mismatches. Allerdings konzentrierten sich diese Publikationen ausschließlich auf PIRCHE-II bei HLA-Klasse I, wobei sich die Mehrheit der dnDSA gegen HLA-Klasse II richtet (1).

Zusammenhang von Epitop-Matching und Outcome

In einer aktuellen Studie wurde nun die Hypothese überprüft, ob der PIRCHE-Algorithmus ein besserer Prädiktor für die Histokompatibilität von Nierentransplantaten, die Bildung von dnDSA und das Transplantatüberleben sein könnte als das klassische Antigen-Matching. Im Gegensatz zu den früheren Untersuchungen wurde hier ein PIRCHE-Algorithmus angewendet, der nicht nur die Prädiktion von HLA-Klasse-I-, sondern auch von HLA-Klasse-II-Peptiden mit einschloss, d.h. HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1. Die Ergebnisse wurden im American Journal of Transplantation präsentiert (1).

Insgesamt wurden 2787 Nierentransplantationen ohne präformierte DSA im Zeitraum von 20 Jahren (1995 bis 2015) retrospektiv untersucht. De-novo-DSA wurden durch Single-Antigen-Bead-Test nachgewiesen. Das HLA-Epitop-Matching wurde mittels HLAMatchmaker und PIRCHE berechnet und in uni- und multivariaten Analysen mit dem 10-Jahres-Tansplantat-Überleben und der Inzidenz von dnDSA korreliert (1).

Korrelation von PIRCHE-II, HLAMatchmaker und klassischem Antigen-Mismatch

Es zeigte sich für jedes HLA-Mismatch (d.h. ABCDRDQ-Mismatch) ein breites Spektrum korrespondierender HLAMatchmaker- und PIRCHE-II-Scores. Beispielsweise konnten bis zu drei HLA-Mismatches einem PIRCHE-II-Score von Null entsprechen. Zwischen dem PIRCHE-II-Score und dem HLAMatchmaker-Score bestand eine mäßige direkte Korrelation (Spearman Rang-Order-Korrelationskoeffizient 0,75, p < 0,001), wobei hohe HLAMatchmaker-Scores nicht unbedingt in hohe PIRCHE-II-Scores übersetzt werden konnten und umgekehrt (1).

Vorhersage von De-novo-DSA und Transplantatüberleben

Der HLAMatchmaker und der PIRCHE-II-Score konnten das Transplantatüberleben und die Entwicklung von dnDSA vorhersagen. Beide Methoden können einander somit ergänzen (1).
Die Wahrscheinlichkeit von dnDSA und das Transplantatüberleben waren direkt mit der Höhe des HLAMatchmaker- und PIRCHE-II-Scores korreliert. Nach 10 Jahren Follow-up zeigten Patienten mit einem HLAMatchmaker-Score < 5 (n = 323), ≥ 5 bis < 18 (n = 476), ≥ 18 bis < 36 (n = 1136) und ≥ 36 (n = 852) eine vorhergesagte dnDSA-Inzidenz (95% CI) von 3,0% (0,6–5,4), 13,4% (9,5–17,3), 22,0% (18,7–25,3) und 30,5% (26,2–34,8). Etwas weniger stark war der HLAMatchmaker in der Prädiktion des Transplantatüberlebens (1).

Damit übereinstimmend hatten Patienten mit einem PIRCHE-II-Score < 9 (n = 285), ≥ 9 bis < 35 (n = 446), ≥ 35 bis < 90 (n = 1222) und ≥ 90 (n = 834) eine vorhergesagte dnDSA-Inzidenz von 3,6% (1,1-6,1), 13,1% (9,0-17,2), 21,5% (18,4-24,6) und 30,5% (26,0–35,0). Eine Erhöhung des PIRCHE-II-Scores auf Werte > 9 war stark prädiktiv für das Auftreten von dnDSA (p < 0,001). Daneben war der PIRCHE-II-Score ein moderater Prädiktor für das Allotransplantat-Überleben (p = 0,021) (1).

Zusätzlich wurde untersucht, ob der PIRCHE-II-Score eine Vorhersage für die Entwicklung von locusspezifischen dnDSA erlaubt. Hier zeigte sich unter anderem, dass bei einem HLA-Mismatch in einem bestimmten Locus ein hoher PIRCHE-II-Score die Wahrscheinlichkeit für locusspezifische dnDSA signifikant erhöht – insbesondere in HLA Locus DR (p = 0,002) und DQ (p < 0,001), aber auch in HLA Lokus A (p = 0,013) und B (p = 0,010). Bei einer höheren Zahl von Mismatches pro Locus (≥ 2) konnte der PIRCHE-II-Score die Inzidenz von locusspezifischen dnDSA jedoch nicht weiter unterscheiden, was mit der erhöhten Anzahl an PIRCHE Peptiden zu erklären ist (1).

PIRCHE-II als unabhängiger Prädiktor für dnDSA

Schließlich wurde die Vorhersagekraft der drei Methoden für dnDSA in einer Cox-Regressionsanalyse verglichen. In der multivariaten Analyse, die um bekannte Prädiktoren für dnDSA bereinigt wurde, waren nur HLAMatchmaker und PIRCHE-II unabhängige Prädiktoren für dnDSA, nicht dagegen die Zahl der HLA-Mismatches (siehe Tabelle 1) (1).

Tabelle 1: Multivariate Cox Regressionsanalyse von HLAMatchmaker-Score, log(PIRCHE-II)-Score und Anzahl der ABCDRDQ-Mismatches zur Vorhersage der Inzidenz von dnDSA (n = 2787) (1)

Multivariate Analyse*
HR (95% CI)p
HLAMatchmaker-Score pro Erhöhung um 10 1,23 (1,10–1,37)<0,001
log(PIRCHE-II)-Score1,44 (1,22–1,69)<0,001
ABCDRDQ-Mismatches pro Mismatch0,96 (0,89–1,04)0,299

 * bereinigt um log(PIRCHE-II), HLAMatchmaker-Score, Alter des Empfängers, Alter des Donors, Anzahl der ABCDRDQ-Mismatches; HR: Hazard Ratio

Alle Ergebnisse konnten in einer Subgruppenanalyse von Patienten, bei denen ein komplettes und umfangreiches Luminex-Monitoring vor und nach der Transplantation durchgeführt wurde und die und damit stringentere Einschlusskriterien erfüllten, verifiziert werden (n = 1247) (1).

Fazit

Die Studie zeigt, dass mittels PIRCHE die Bildung von dnDSA nach einer Nierentransplantation vorhergesagt werden kann. Der PIRCHE-II-Score wurde unabhängig von HLA-Mismatch und HLAMatchmaker als starker Prädiktor für dnDSA identifiziert.

Der Einsatz von PIRCHE könnte im Rahmen der Risikostratifizierung vor Transplantation dabei helfen, Spenderorgane an Empfänger mit vermindertem immunologischen Risiko für dnDSA nach Transplantation zu verteilen. PIRCHE könnte damit zur Suche nach einem akzeptablen Mismatch beitragen und das langfristige Transplantatüberleben nach Nierentransplantation verbessern (1)

Literatur

  1. Lachmann N, Niemann M, Reinke P et al. Donor–Recipient Matching Based on Predicted Indirectly Recognizable HLA Epitopes Independently Predicts the Incidence of De Novo Donor-Specific HLA Antibodies Following Renal Transplantation. Am J Transplant. 2017; 17:3076-3086.

Autor: Dr.-Ing. Nils Lachmann, Dr. med. Oliver Staeck, Matthias Niemann

Dr.-Ing. Nils Lachmann
Gewebetypisierung/ HLA
ZTB Zentrum für Transfusion und Zelltherapie Berlin
Charité-Universitätsmedizin Berlin

Dr. med. Oliver Staeck
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin
Charité Universitätsmedizin Berlin

Matthias Niemann
Director of Technology
PIRCHE AG
Berlin

Disclosures

Dr.-Ing. Nils Lachmann, Dr. med. Oliver Staeck: Keine Interessenskonflikte. Matthias Niemann: Mitarbeiter der PIRCHE AG, die das PIRCHE Web-Portal betreibt. Die Studie wurde finanziell durch die PIRCHE AG unterstützt.

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