Autor: Prof. Dr. med. Johann Pratschke - Datum: 25.02.2019

Weniger Transplantatschäden bei normothermer Perfusion von Spenderlebern

 

Eine normotherme Maschinenperfusion von Spenderlebern geht im Vergleich zur herkömmlichen kalten Lagerung mit um 50 % niedrigeren Raten von Transplantatschäden und verworfenen Organen einher, trotz einer 54 % längeren mittleren Lagerungszeit, wie eine Studie mit 220 Lebertransplantationen zeigt. Prof. Dr. Johann Pratschke stellt die Ergebnisse im Journal Club vor.

Nasralla D et al. A randomised trial of normothermic preservation in liver transplantation. Nature 2018; 557: 50-56. Zum Abstract der Studie


Die Lebertransplantation ist eine sehr erfolgreiche Behandlung, das 1-Jahres-Überleben bei Transplantation nach Leberinsuffizienz im Endstadium beträgt mehr als 90 %, das 5-Jahresüberleben mehr als 70 %. Leider gibt es aber einen großen Mangel an Spenderorganen, so dass die Sterblichkeit auf der Warteliste für Lebertransplantationen beispielsweise in Großbritannien mit 21 % hoch ist. Trotzdem werden dort 37 % der postmortalen Spenderlebern nicht verwendet.

Nutzung des erweiterten Spenderpools durch normotherme Perfusion

Zwar hat die Zahl der postmortalen Spenderlebern zugenommen, aber diese zusätzlichen Organe sind oft nicht ideal, da sie von Spendern mit primärem Herzstillstand (DCD) oder älteren Spendern mit Komorbiditäten stammen. Bei solchen Organen ist die Wahrscheinlichkeit einer primären Nichtfunktion oder späterer Komplikationen, insbesondere Gallengangstenosen höher.

Marginale Lebern werden daher oft verworfen, da sie die herkömmliche kalte Lagerung schlecht vertragen, eine verlässliche Methode zur Beurteilung der Lebensfähigkeit vor der Transplantation jedoch nicht zur Verfügung steht. Eine normotherme Maschinenperfusion (NMP) erhält das entnommene Organ dagegen in einem physiologischen Zustand, der es ermöglicht, die Organfunktion zu beurteilen und ggf. zu verbessern, so die Autoren. (1)

Vergleichsstudie kalte und warme Lagerung

Bei einer konventionellen Aufbewahrung von Spenderlebern wird das entnommene Organ mit einer kalten Konservierungslösung gespült und gekühlt aufbewahrt (static cold storage, SCS). Diese Konservierungsmethode verlangsamt den Stoffwechsel etwa 10-fach, trotzdem finden anaerobe Prozesse in erheblichem Umfang statt, die zu ATP-Abbau und Reperfusionsschäden führen. Ein weiterer Nachteil der kalten Lagerung ist die fehlende Möglichkeit, die Organfunktion zu beurteilen. Diese Nachteile sind besonders bei marginalen Lebern problematisch, die einen zunehmenden Anteil des Spenderpools darstellen.

Tiermodelle haben bereits gezeigt, dass eine Maschinenperfusion in Normothermie das Transplantatüberleben verbessert und die Beurteilung der Organfunktion vor Transplantation erlaubt. Darüber hinaus wurde eine Qualitätsverbesserung des Transplantates während der Konservierung beobachtet. Dies konnte als eine Auffüllung der ATP-Spiegels quantifiziert werden, der wiederum zu einer Verringerung der Reperfusionsschäden nach Transplantation führte. Eine Phase-I-Studie wies die Sicherheit und Durchführbarkeit der NMP anhand von 20 Lebertransplantationen nach. (2)

Das „Consortium for Organ Preservation in Europe“ (COPE) führte nun eine größere Vergleichsstudie durch, in der 133 Spenderlebern mit der konventionellen Kühlmethode (SCS) und 137 mit NMP konserviert wurden.

Spender-, Konservierungs- und Empfängermerkmale

Spender- und Empfängergruppen waren in beiden Armen vergleichbar, trotzdem war die Ablehnungsrate im NMP-Arm signifikant niedriger (11,7 %; 16 von 137) als im SCS-Arm (24,1 %; 32 von 133), nämlich -12,4 % (95 % CI -21,4 bis -3,3; p = 0,008).

In beiden Gruppen stammte die Mehrheit der Lebern von Spendern nach primärem Hirnausfall (DBD; rund 63 %), der Rest wurde Spendern entnommen, die nach primärem Herzstillstand für Hirntod erklärt wurden.

Die warme Ischämiezeit bei Spendern nach primärem Herzstillstand war bei NMP höher als bei SCS (21 min gegenüber 16 min; p = 0,003). Auch die mittlere Konservierungszeit war bei NMP höher als bei SCS (11 Std 54 min gegenüber 7 Std 45 min; p <0,001).

In 218 Fällen wurde die Hämodynamik nach Reperfusion dokumentiert: Ein Reperfusionssyndrom war in der NMP-Gruppe signifikant seltener (15 von 121) als in der SCS-Gruppe (32 von 97), nämlich -20,6 % (95 % CI -31,6 bis -9,5%; p <0,001), obwohl in der NMP-Gruppe seltener Vasopressoren verwendet wurden.

Primärer Endpunkt AST verbessert

In den ersten 7 Tagen nach Transplantation war der Höchstwert für Aspartat-Aminotransferase (AST) im NMP-Arm um 49,4 % niedriger als im SCS-Arm (geometrisches Mittelwertverhältnis 0,506; 95 % CI 0,388 – 0,659; p <0,001). Dieser Wert unterschied sich je nach Spendertyp: bei Spenderlebern, die nach primärem Herzstillstand entnommen wurden, betrug er 73,3 % (95 % CI 53,7-84,6 %; p <0,001), bei Spende nach primärem Hirntod 40,2 % (95 % CI 19,3-55,7 %; p = 0,001).

Weniger frühe Transplantatdysfunktion

Das relative Risiko einer frühen Transplantatdysfunktion war im normotherm perfundierten Arm signifikant geringer (12 von 119 gegenüber 29 von 97; OR 0,263; 95 % CI 0,126-0,550; p<0,001). Dieser Unterschied war sowohl auf die niedrigeren AST-Höchstwerte als auch die niedrigeren Bilirubin-Spiegel im NMP-Arm in der ersten Woche nach Transplantation zurückzuführen (NMP 2,25 mg/dl; 95 % CI 1,23-4,28 gegenüber SCS 2,87 mg/dl; 95 % CI 1,52-5,00; p = 0,029).

Gallengangskomplikationen vergleichbar

Anhand von Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie-Untersuchungen bei 155 Patienten wurden anastomotische und nicht-anastomotische Strikturen bei beiden Gruppen verglichen, ein signifikanter Unterschied wurde auch in einer Subgruppenanalyse nach Organherkunft nicht gefunden.

Vergleichbarkeit von Krankenhausaufenthalt und Überleben

Die Dauer des Krankenhausaufenthalts, Transplantatüberleben und Patientenüberleben waren in beiden Armen vergleichbar.

Sowohl NMP- als auch SCS-Patienten verbrachten 4 Tage auf der Intensivstation (p = 0,339) und 15 Tage im Krankenhaus (p = 0,926), jeweils 2,7 % der Patienten benötigten Dialyse in der ersten Woche nach Transplantation (95 % CI -7,9 – 13,2; p = 0,621). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 0,949 für NMP (95 % CI 0,890) und 0,958 bei SCS (95 % CI p = 0,901).

Eine primäre Nichtfunktion trat bei einer Spenderleber im SCS-Arm auf, keine im NMP-Arm. Transplantatversagen führte bei 2 SCS-Patienten und 3 NMP-Patienten zum Tod.

Das Transplantatüberlebens nach einem Jahr betrug 0,950 bei NMP (95 % CI 0,893-0,977) und 0,958 bei SCS (95 % CI 0,897-0,985; p = 0,695).

Perfusionsmerkmale, die auf Organqualität hinweisen

Die folgenden kontinuierlich gemessenen Parameter wurden innerhalb von 3 Stunden NMP erhoben (Mittelwert ± Standardabweichung): Leberarterienfluss (280 ± 120 ml/min), Portalvenenfluss (1,11 ± 0,2 L/min), pH (7,31 ± 0,17), Laktat-Clearance (9,99 ± 3,13 mmol/l nach 15 min NMP bis 0,93 ± mmol/l innerhalb von 4 Stunden NMP) und Gallenflüssigkeit (9,17 ± 11,16 ml/h). Bemerkenswerterweise bildeten 16 transplantierte Lebern keine oder fast keine Gallenflüssigkeit während NMP, trotzdem funktionierten alle bis auf eine nach der Transplantation. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Gallensaftbildung und späteren nicht-anastomotischen Strikturen.

Nach Transplantation der NMP-Lebern zeigten 28 Organe minimalen Transplantatschaden (MPI; maximaler AST-Wert <250 IU/l) und 25 zeigten starken Transplantatschaden (SPI; maximaler AST-Wert >1 000 IU/l). Vor der Transplantation zeigten die Perfusate dieser beiden Gruppen zu Beginn der NMP Unterschiede im Gehalt an ALT (MPI 171 IU/l gegenüber SPI 669 IU/l; p = 0,005) und Laktatdehydrogenase (MPI 1,072 IU/l gegenüber SPI 1,838 IU/l; p = 0,005). Die Spiegel beider Enzyme sowie der Gamma-Glutatmyltransferase nahmen innerhalb der ersten 8 Stunden NMP in der SPI-Gruppe schneller zu. Im Verlauf der NMP zeigten MPI-Lebern eine Abnahme der Hämolyse -(0,04 U) im Gegensatz zu SPI, bei denen die Hämolyse zunahm (0,09 U; p = 0,03). Ein Reperfusionssyndrom trat in der MPI-Gruppe seltener auf (0 von 28) im Vergleich zu SPI (6 von 25; 24 %; p = 0,007).

Diskussion

Die vorliegende Studie zeigte, dass NMP von Spenderlebern möglich, sicher und wirksam ist. Die Werte für die klinisch anerkannten Biomarker AST und EAD (frühe Transplantatdysfunktion) für ein langfristiges Transplantatüberleben waren bei transplantierten Lebern nach NMP signifikant niedriger; es ist jedoch eine größere Studie nötig, um Unterschiede in Transplantat- oder Patientenüberleben zu prüfen. Bemerkenswert ist jedoch, dass diese Reduktion von AST-Höchstwert und EAD-Rate trotz längerer Lagerung und vermehrter Nutzung von marginalen Organen beobachtet wurde. Die hiermit mögliche längere Lagerung und Erweiterung des Spenderpools kann sowohl der bestehenden Organknappheit als auch logistischen Hindernissen für eine Transplantation entgegenwirken.

Die Transplantation von DCD-Lebern hat nach konventioneller Lagerung ein schlechteres Ergebnis als die von DBD-Lebern, daher werden Organe von DCD-Spendern bisher oft verworfen. In der Studie war jedoch das Transplantat- oder Patientenüberleben von DCD-Lebern nach NMP innerhalb des ersten Jahres besser als bei DCD- oder DBD-Lebern nach SCS. Dies deutet darauf hin, dass es möglich sein sollte, den Spenderpool auszuweiten ohne die Qualität des Transplantationsergebnisses zu beeinträchtigen.

Es scheint außerdem möglich zu sein, die Lagerungszeit mit Hilfe von NMP auszudehnen ohne den Transplantationserfolg zu schmälern, wie die nicht beabsichtigte längere Lagerung der Organe unter NMP in dieser Studie andeutet.

Beachtenswert ist auch die um 50 % niedrigere Rate von abgelehnten Organen in der NMP-Gruppe (12 % im Vergleich zu 24 % bei SCS), was in einer 20 % höheren Transplantationsrate resultierte (121 Organe bei NMP im Vergleich zu 101 bei SCS). Bei einer Umsetzung von NMP in die Klink sollte die Mortalität von Wartelistenpatienten auch bei gleichbleibendem Spendenaufkommen sinken, da mehr der gespendeten Lebern transplantiert werden können.

Der hämodynamische Zustand der NMP-Lebern war nach Transplantation messbar besser als der SCS-Lebern, ein Reperfusionssyndrom trat seltener auf.

Die hohe Rate von nicht-anastomotischen Strikturen (NAS) stellt möglicherweise das größte Hindernis für die Verwendung von DCD-Lebern dar, da diese häufig zu Transplantatversagen führen. In der vorliegenden Studie war die Rate von NAS bei DCD-Lebern in der NMP-Gruppe geringer als in der SCS-Gruppe (11,1 % im Vergleich zu 26,3 %). Dieses Ergebnis war aufgrund der kleinen Studiengröße jedoch nicht signifikant.

Weitere Studien müssen klären, ob es notwendig ist, NMP für die gesamte Lagerungszeit anzuwenden, oder ob es ausreichend ist, NMP im Anschluss an eine kurze SCS-Zeit anzuwenden. Letzteres würde die Logistik der Organspende deutlich vereinfachen. Sollte eine Erweiterung des Spenderpools mit Hilfe von NMP angestrebt werden, werden Algorithmen zur Beurteilung der Organqualität benötigt. Die Studie macht eine erste Einschätzung hierbei sinnvoller Perfusionsparameter möglich.

Letztendlich müssen die Krankenkassen die Kosten der NMP und die veränderte Logistik gegen den Nutzen einer verbesserten frühen Transplantatfunktion, verbesserten Organnutzung und niedrigerer Wartelistensterblichkeit abwägen.

Fazit

Auch wenn die NMP im Vergleich zur konventionellen kalten Lagerung keinen Einfluss auf Transplantat- oder Patientenüberleben innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation hatte, gehen die Autoren davon aus, dass sich eine Umsetzung dieser Ergebnisse in den klinischen Alltag positiv sowohl auf den langfristigen Transplantationserfolg als auch auf die Wartelistenmortalität auswirke könnte.

Literatur

  1. Nasralla D et al. A randomised trial of normothermic preservation in liver transplantation. Nature 2018; 557: 50-56.
  2. Ravikumar, R. et al. Liver transplantation after ex vivo normothermic machine preservation: a phase 1 (first-in-man) clinical trial. Am. J. Transplant 2016; 16: 1779–1787.

      Autor: Prof. Dr. med. Johann Pratschke

       

      Prof. Dr. med. Johann Pratschke
      Direktor der Chirurgischen Klinik Campus Charité Mitte I Campus Virchow Klinikum in Berlin

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