Autor: Prof. Dr. med. Johann Pratschke - Datum: 25.03.2021

Hypotherme oxygenierte Perfusion von Spenderlebern verhindert Gallengangkomplikationen

 

In der DHOPE-DCD-Studie reduzierte eine hypotherme oxygenierte Maschinenperfusion von Spenderlebern bei Organspende nach Herzkreislaufstillstand erheblich das Risiko von nicht-anastomotischen Gallengangstrikturen im Vergleich zur statischen Kaltlagerung. Prof. Dr. med. Johann Pratschke präsentiert die Ergebnisse der Studie im Journal Club.

R. van Rijn, I.J. Schurink, Y. de Vries, A.P. van den Berg, M. Cortes Cerisuelo, S. Darwish Murad, J.I. Erdmann, N. Gilbo, R.J. de Haas, N. Heaton, B. van Hoek, V.A.L. Huurman, I. Jochmans, O.B. van Leeuwen, V.E. de Meijer, D. Monbaliu, W.G. Polak, J.J.G. Slangen, R.I. Troisi, A. Vanlander, J. de Jonge, and R.J. Porte, for the DHOPE-DCD Trial Investigators. Hypothermic Machine Perfusion in Liver Transplantation – A Randomized Trial. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2031532. Online ahead of print. Zum Abstract der Studie

Hintergrund: Hypotherme oxygenierte Maschinenperfusion vor DCD-Spende

Während in Deutschland eine Organspende nur nach Hirntod des Spenders erlaubt ist, sind in den meisten anderen europäischen Ländern auch Organspenden nach einem Herzkreislauftod des Spenders möglich (Donation after cardiac death, DCD). Die Transplantation von DCD-Spenderlebern ist im Vergleich zu Organspenden nach Hirntod mit einem erhöhten Risiko für nicht-anastomotische Gallengangstrikturen verbunden. Diese können zu einer Cholestase und Cholangitis führen und erfordern häufig therapeutische Interventionen wie endoskopische oder perkutane Dilatationen, im schlimmsten Fall sogar eine Retransplantation.

Insbesondere der Ischämie-Reperfusionsschaden spielt bei der Pathogenese von Gallengangschäden und der daraus resultierenden biliären Strikturen eine zentrale Rolle. Die Reperfusion wird außerdem häufig begleitet von einer Kaliumfreisetzung aus der Leber und einer Kreislaufinstabilität.

Die oxygenierte Maschinenperfusion von Spenderlebern ist eine dynamische Konservierungsmethode, die entwickelt wurde, um die Inzidenz und Schwere eines Reperfusionsschadens zu minimieren und das Outcome nach Organtransplantation zu verbessern. Bereits eine kurze Perfusionsdauer von ein bis zwei Stunden mit hypothermer oxygenierter Maschinenperfusion konnte in präklinischen Studien die Mitochondrienfunktion wiederherstellen und die Produktion von Sauerstoffradikalen sowie molekulare Schäden nach der Transplantation reduzieren.

Mehr prospektive Daten nötig

Die hypotherme oxygenierte Maschinenperfusion wird nach statischer Kaltlagerung eingesetzt. In ersten klinischen Studien reduzierte sie die Inzidenz von Gallengangkomplikationen. Daten aus prospektiven, kontrollierten Studien waren jedoch bisher begrenzt. Die multizentrische prospektive Studie DHOPE-DCD (Dual Hypothermic Oxygenated Perfusion of DCD Liver Grafts in Preventing Nonanastomotic Biliary Strictures after Transplantation), die im New England Journal of Medicine publiziert wurde, analysierte nun in einem randomisierten Setting den Einfluss einer hypothermen oxygenierten Maschinenperfusion auf DCD-Spenderlebern. (1)

Was wurde in der DHOPE-DCD-Studie untersucht?

An der Untersuchung nahmen sechs europäischen Transplantationszentren teil und verglichen eine hypotherme oxygenierte Maschinenperfusion mit einer konventionellen statischen Kaltlagerung. Die Transplantatempfänger wurden dazu in zwei Gruppen randomisiert und erhielten entweder ein Lebertransplantat mit

  • konventioneller statischer Kaltlagerung während des Transports und nachfolgender hypothermer sauerstoffhaltiger Maschinenperfusion im Zentrum (Maschinenperfusionsgruppe, n = 78) oder
  • konventioneller statischer Kaltlagerung allein (Kontrolle, n = 78).

Der primäre Endpunkt war die Inzidenz nicht-anastomotischer Gallenstrikturen – untersucht anhand von Cholangiographien, klinischen Zeichen und Cholestaseparametern im Blut – innerhalb von sechs Monaten nach der Transplantation. Zu den sekundären Endpunkten gehörten weitere transplantationsbedingte und allgemeine Komplikationen, darunter postoperatives Reperfusionssyndrom, primäres Transplantat-Versagen, frühe Transplantat-Dysfunktion sowie die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und im Krankenhaus.

Die Patientencharakteristika von Spendern und Empfängern in beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar. Studienbedingt war die statische Kaltischämiezeit in der Maschinenperfusionsgruppe etwas kürzer als in der Kontrollgruppe (6 Stunden 11 Minuten vs. 6 Stunden 49 Minuten) und die Gesamtkonservierungszeit etwa zwei Stunden länger (8 Stunden 44 Minuten vs. 6 Stunden 49 Minuten).

Ergebnisse bestätigen besseres Outcome nach hypothermer Maschinenperfusion

Die Ergebnisse der DHOPE-DCD-Studie machten deutliche Vorteile der Maschinenperfusion gegenüber einer alleinigen statischen Kaltlagerung in der Lebertransplantation mit einem Spenderorganen nach Herzkreislauftod-Spende (Donation after cardiac death, DCD) klar. (siehe auch Fazit im Infokasten).

Nicht-anastomotische biliäre Strikturen

Verglichen mit der Kontrollgruppe war die Komplikationsrate bei maschinenperfundierten Spenderorganen deutlich reduziert, unter anderem in Hinblick auf nicht-anastomotische biliäre Strikturen:

  • Symptomatische nicht-anastomotische biliäre Strikturen traten bei 6% der Patienten in der Maschinenperfusionsgruppe und 18% in der Kontrollgruppe auf (Risk Ratio 0,36; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,14 – 0,94; p = 0,03). Auch nach Berücksichtigung verschiedener Stratifizierungs- und Risikofaktoren und einer Sensitivitätsanalyse blieb das Ergebnis eindeutig.
  • Die kumulative Anzahl der Behandlungen für nicht-anastomotische biliäre Strikturen und deren Komplikationen in den ersten sechs Monaten nach Transplantation war nach der maschinellen Perfusion im Vergleich zur Kontrolle um fast den Faktor 4 niedriger. Zwei Patienten der Kontrollgruppe benötigten eine Retransplantation aufgrund schwerer nicht-anastomotischer biliärer Strikturen.

Postoperatives Reperfusionssyndrom

Auch ein postoperatives Reperfusionssyndrom, definiert als Abnahme des mittleren arteriellen Blutdrucks um > 30 %, trat mit 12 % vs. 27 % bei Empfängern einer maschinenperfundierten Leber seltener auf als in der Kontrollgruppe (Risk Ratio 0,43; 95 % CI 0,20 – 0,91). Der Unterschied blieb auch bestehen, wenn eine vermehrte inotrope Unterstützung, d. h. eine Erhöhung der Noradrenalin-Dosis um ≥ 100 %, berücksichtigt wurde. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen waren die mittleren Serumkaliumwerte unmittelbar nach der Transplantation in der Maschinenperfusionsgruppe niedriger als in der Kontrollgruppe.

Transplantat-Dysfunktion und -Versagen und weitere sekundäre Endpunkte

Eine frühe Transplantat-Dysfunktion wurde mit 26 % vs. 40 % in der Maschinenperfusionsgruppe seltener beobachtet als bei den Kontrollpatienten (Risk Ratio 0,61; 95 % CI 0,39 – 0,96). Es gab keine Fälle von primärem Transplantatversagen in der Maschinenperfusionsgruppe, aber einen Fall in der Kontrollgruppe.
Keine Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der Inzidenz von anastomotischen biliären Leckagen oder Strikturen, der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus, dem Transplantat- und Patientenüberleben nach einem Jahr sowie der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen.

Fazit: Deutliche Vorteile der hypothermen Maschinenperfusion gegenüber alleiniger statischer Kaltlagerung

  • Im Vergleich zu einer konventionellen statischen Kaltlagerung reduzierte die hypotherme sauerstoffhaltige Maschinenperfusion von DCD-Lebern das Risiko von symptomatischen nicht-anastomotischen biliären Strikturen nach der Transplantation um etwa zwei Drittel.
  • Es waren fast viermal weniger therapeutische Interventionen aufgrund von nicht-anastomotischen Gallengangstrikturen oder Antibiotikatherapien aufgrund einer Cholangitis nötig.
  • Der protektive Effekt einer Maschinenperfusion zeigte sich auch in der Reduktion von Postreperfusionssyndromen und früher Transplantat-Dysfunktion

Hypotherme vs. normotherme Maschinenperfusion?

In Deutschland ist die DCD-Organspende gesetzlich verboten, so dass aufgrund eines zunehmenden Organmangels vermehrt Spenderorgane von Hirntodspende mit kritischer Qualität (extended criteria donation – ECD; Spenderalter > 65 Jahre, Organverfettung, u. a.) transplantiert werden. Diese ECD-Lebertransplantation ist mit einem erheblichen Ischämie-Reperfusionsschaden verbunden bis hin zum Transplantatversagen. Die Wirksamkeit der hypothermen oygenierten Maschinenperfusion von Spenderorganen nach Hirntod wird derzeit klinisch untersucht und Ergebnisse der HOPE ECD-DBD Studie (clinicaltrials.gov: NCT03124641) unter Beteiligung der Charité sind für das Jahr 2021 erwartet.

Wichtige Vorteile der end-ischämischen hypothermen Maschinenperfusion im Implantationszentrum gegenüber anderen dynamischen Konservierungsmethoden wie der normothermen Maschinenperfusion sind ihre relative Einfachheit und Sicherheit. Geräte- oder Bedienerfehler, die zu einer unzureichenden hepatischen Perfusion führen können, resultieren nicht sofort in einer Schädigung des Transplantats, da das Organ auf niedriger Temperatur gehalten wird. Ein weiterer Vorteil ist die Wirksamkeit der hypothermen Maschinenperfusion nach statischer Kaltlagerung. Obwohl transportable hypothermische und normothermische Perfusionsgeräte derzeit in klinischer Prüfung sind, ist unklar, ob diese Systeme zusätzliche Vorteile bieten.

Die Einschätzung der zu erwartenden Organfunktion nach maschineller Perfusion des Spenderorgans kann die Erfolgsaussichten einer Transplantation beeinflussen. Dieser Faktor ist in beiden Verfahren (hypotherm und normotherm) von großem Vorteil. Durch die Schaffung eines aeroben Stoffwechsels im Rahmen der Perfusion kann die Organfunktion anhand diverser messbarer Marker im Perfusat bzw. Perfusionsblut geprüft und beurteilt werden.

Der klinische Wert der hypothermen oxygenierten Maschinenperfusion im Vergleich zur normothermen Maschinenperfusion ist aktueller Bestandteil einer multizentrisch randomisiert kontrollierten Studie, die unter Schirmherrschaft der Charité im Januar 2021 initiiert wurde (clinicaltrials.gov: NCT04644744).

Literatur

  1. van Rijn R. et al. Hypothermic Machine Perfusion in Liver Transplantation – A Randomized Trial. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2031532. Online ahead of print.

        Autor: Prof. Dr. med. Johann Pratschke

         

        Prof. Dr. med. Johann Pratschke
        Direktor der Chirurgischen Klinik Campus Charité Mitte I Campus Virchow Klinikum in Berlin

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