Autor: Uwe Schulz   Datum: 26.3.2020

Inhalte und Hintergründe der aktuellen Richtlinienänderung für hochdringliche Herzempfänger („HU“-Status) ohne mechanisches Herzunterstützungssystem

Die bisherige Transplantationsrichtline erschwert eine sinnvolle Allokation der knappen Spenderherzen. Die aktuelle Richtlinienänderung präzisiert die Kriterien zur HU-Einstufung und fordert eine internationale Prüfung aller HU-Anträge. Neue hämodynamische Kriterien auf Grundlage zeitgemäßer Therapieempfehlungen und ein intermittierendes Pausieren des HU-Status statt einer Delistung sollen eine ausgewogenere Zuteilung der Spenderorgane ermöglichen.

 

In Teil 1 der zweiteiligen Artikel-Serie fasst Uwe Schulz die neue Richtlinienänderung zusammen und gibt einen Ausblick auf die anstehende Anpassung der HU-Kriterien für VAD-Patienten.  Teil 2 der Artikel-Serie, der voraussichtlich im Lauf von 2020 erscheinen wird, beschäftigt sich dann ausführlich mit konkreten Indikationen und Definitionen zur HU-Listung von VAD-Patienten.

Die Themen im Überblick:


Die bisherige Richtlinie zur HU-Einstufung

Die Richtlinien zur Herztransplantation beruhten in der bisherigen Version (Stand 22.03.2013 (1)) auf den Vorgaben des Gesetzes über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen und Geweben (Transplantationsgesetz – TPG Ausfertigung 5.11.1997).

Dieses gibt als allokationsrelevante Vorgabe an, dass Organe unter Berücksichtigung von „Erfolgsaussicht und Dringlichkeit“ (TPG §12 Absatz 3) zu vermitteln sind. Eine genauere Beschreibung der damit zusammenhängenden Definitionskriterien erfolgt im Gesetzestext nicht.

Bis 2000 erfolgte die Einschätzung der erhöhten Dringlichkeit durch das Transplantationszentrum und eine entsprechender „special urgency request“ (SUR) wurde von der Transplantationsklink formlos an Eurotransplant gegeben, das dann die entsprechende Dringlichkeitssteigerung vornahm. Im Ausgleich zu dieser Priorisierung erfolgte ein sogenanntes „Payback“. Das nächste planmäßig für das SUR-Zentrum zugeteilte Organ wurde dem Zentrum „zurückgegeben“, welches das Organ für den hochdringlichen (SUR-) Empfänger zur Verfügung gestellt hatt

Die Rate der SUR-Anfragen pro Jahr wurde je nach Transplantationsvolumen jährlich festgelegt und konnte damit nicht beliebig oft genutzt werden. Die übliche Größenordnung betrug etwa 10% des jährlichen zentrums-spezifischen Transplantations-Volumens.

Priorisierung in den HU-Status

In der im Jahr 2000 in Kraft gesetzten (2) und mit kleineren Anpassungen bis zur Änderung am 10. Dezember 2019 gültigen Richtlinie wurden die Kriterien für Patienten mit einem behandlungspflichtigen „low cardiac output Syndrom“ (= LOS) dann erstmals genauer definiert. Diese ursprünglichen Kriterien fokussierten auf die Beschreibung einer besonders bedrohten Patientengruppe mit exorbitant hohem Wartezeitrisiko.

Bei Patienten, die in einer lebensbedrohlichen Situation mit besonderer Dringlichkeit transplantiert werden müssen, war eine Priorisierung in den „HU“-Status unter den folgenden Bedingungen möglich:

  • bei in der Regel bereits auf der Warteliste geführten Patienten, deren Zustand sich verschlechtert
  • bei Patienten, die auf einer Intensivstation trotz höher dosierter Therapie mit Katecholaminen und Phosphodiesterase-Hemmern nicht rekompensierbar sind
  • oder bei Patienten mit dokumentierten therapierefraktären Arrhythmien

Keine Priorisierung war möglich bei

  • Patienten die zur Beobachtung oder mit Low-dose-Katecholaminen auf der Intensivstation liegen
  • Vorliegen eines progredienten Multiorganversagens
  • Patienten, bei denen eine notfallmäßige Entscheidung getroffen werden muss (nach herzchirurgischem Eingriff, nach großem Myokardinfarkt, bei fulminanter Myokarditis, bei akutem Retransplantationsbedarf bei initialem Transplantatversagen)
  • Patienten mit einem VAD (ventricular assist device)-System wurden grundsätzlich auf der einheitlichen Warteliste mit normaler Dringlichkeit geführt

Der „HU“-Status galt für sieben Tage und musste nach Ablauf dieser Frist erneut begründet werden.

Es handelt sich damit hierbei um eine Patientengruppe, die mit konsequenter intensivmedizinischer Therapie und intensivster Überwachung kurzfristig zu stabilisieren ist und bei der damit durch die HU-Einstufung die (notfallmäßige) Notwendigkeit der Implantation eines Herzunterstützungssystems vermieden werden kann.

In der ursprünglichen Situation bis zum Zeitpunkt des Inkrafttretens dieser Richtlinie (am 10.12.2019) (3) wurde mit einer Wartezeit von wenigen Tagen bis maximal 2 Wochen im HU-Status gerechnet.


Stark gestiegenes Wartezeitrisiko für HU-Patienten

Die rückläufigen Spenderzahlen und die in Deutschland steigende Zahl der wartenden Patienten insgesamt und natürlich besonders der HU-Patienten führte jedoch schnell zu einer deutlichen Verlängerung der durchschnittlichen Wartezeit im „HU“-Status (Abb.1).

Abbildung 1: Wartelistendynamik Eurotransplant insgesamt 1996 – 2019 (4)

Aktive Herz-Warteliste Eurotransplant insgesamt ohne Herz-Lungen-Transplantation, jeweils zum JahresendeAktive Herz-Warteliste Eurotransplant insgesamt ohne Herz-Lungen-Transplantation, jeweils zum Jahresende

Das im Eurotransplant-Vergleich größte Missverhältnis zwischen Wartelistengröße und Transplantationsvolumen liegt in Deutschland vor (Abb. 2).

Abbildung 2: Wartelistendynamik der Mitglieder-Staaten von Eurotransplant 2000– 2019 (5)

Aktive Herz-Warteliste der Länder jeweils zum Jahresende: insgesamte Warteliste grau, Deutschland rotAktive Herz-Warteliste der Länder jeweils zum Jahresende: insgesamte Warteliste grau, Deutschland rot

Im Eurotransplant-Verbund der Organspende ist Deutschland aktuell (2019) mit 11,7 Organspendern pro Million Einwohner vorletzter vor Luxemburg mit 8 Spendern/Million Einwohner (6).

Mittlerweile ist damit die ursprüngliche Zielsetzung der Vermeidung eines VAD-Systems und der Senkung des Wartezeitrisikos nur noch sehr eingeschränkt zu erreichen und die Wartezeit als „HU“-Patient mit einem hohen Risiko verbunden (Abb. 3).

Abbildung 3: Grafik Wartezeitrisiko (7)

Mortalitäts- und Delisting-Rate, gemittelt über alle TransplantationskandidatenMortalitäts- und Delisting-Rate, gemittelt über alle Transplantationskandidaten

Konsequenzen der HU-Listung für die Allokation in Europa

Eine weitere Problematik ergibt sich durch die im internationalen Vergleich hohe Zahl von Transplantationen bei HU-Patienten. Die Ende 2019 anteilig 9,2 % HU-Patienten (Stand 12/2019; siehe auch Tabelle 1) erhalten etwa 83 % der jährlich transplantierten Herzen in Deutschland. Damit sinkt zum einen die Chance eines elektiv transplantabel („T“) gemeldeten Patienten auf ein Organangebot auf ein Minimum. Im deutschen medizinischen Transplantationsalltag wird eine Transplantationsoption erst bei Verschlechterung und „HU“-Meldung realistisch.

Im internationalen Vergleich entwickelte sich damit eine Konstellation, die auch eine Kooperation der Eurotransplant-Mitgliedsländer belastete. In den anderen Eurotransplant-Staaten sind zwar auch etwa 6 – 12 % der Patienten hochdringlich gemeldet, diese haben aber in der Regel einen geringeren Anteil am gesamten Transplantationsvolumen. Die große Zahl der deutschen „HU“-Transplantationen entzieht dem internationalen Austauschpool innerhalb von Eurotransplant also eine relevante Menge an Organen.

Tabelle 1: Anteile (%) der „HU“-Patienten an der aktiven Warteliste (Eurotransplant [ET]-Länder [8]) und an den durchgeführten Herztransplantationen (HTX)

Österreich Belgien Deutschland Ungarn Kroatien Niederlande Slowenien ET
Anteil HU 6 3,3 9,2 8,1 10,5 0,9 11,9 8,0
Anteil HTX 62,5 23,8 83,2 34,7 71,1 23,7 81,0 64,3

 

Im Jahr 2018 wurden 421 Organe aus Deutschland „exportiert“, aber auf der Gegenseite 568 Organe importiert. Dies bedeutet, dass 147 Organe dem internationalen Austausch entzogen wurden (9) (Abb. 4).

Abbildung 4: Deutschland entzieht Organe aus Eurotransplants Austauschpool 2018 (9)

Erschwerend kommt die Entwicklung der Spenderzahlen in Deutschland in den letzten Jahren hinzu (Abb. 5). Trotz des leichten Anstieges der Spenderzahlen in den letzten beiden Jahren besteht immer noch eine deutliche Diskrepanz zwischen Organbedarf und -angeboten.

Abbildung 5: Grafik Herzspende Deutschland (9)

Deutschland hat eine der niedrigsten Organspenderaten in Europa (Abb. 6) Hier bleibt zu hoffen, dass die gerade aktuell im Bundestag umgesetzten Änderungen im Organspendeverfahren eine positive Entwicklung in Gang bringen können.

Abbildung 6: Grafik Organspenderaten 2018 in verschiedenen Ländern (10)


Klare Regeln durch neue hämodynamische Vorgaben für HU-Listung

Nicht zuletzt beruhen die hämodynamischen Vorgaben der bisherigen „HU“-Regelung auf unklarer Evidenzbasis. Speziell die vorgegebene „Dauermedikation“ oberhalb einer unteren „Schwellen“-Dosis von 7,5 mcg/kg Körpergewicht (KG) für Dopamin und Dobutrex und von 0,5 mcg/kg KG für Milrinon bzw. eine äquivalente Dosierung von Enoximon wurde kontrovers diskutiert (11, 12).

Weder sind die Dosierungsschwellen und die Effizienz einer Langzeittherapie evidenzbasiert noch auf einer nachvollziehbaren medizinischen Grundlage definiert (13).

Ziel der Aktualisierung war es, die vorab angesprochenen Diskrepanzen zu bearbeiten und aufzulösen und auf der Basis einer zeitgemäßen Therapieempfehlung neue Richtwerte zu definieren.

Dies wurde unter Nutzung der aktuellen Richtlinie „2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure“ (Therapieempfehlungen zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz) der European Society of Cardiology (ESC) möglich (14). Dabei wird auch der im TPG §10 Absatz 2 Nr. 2 geforderten Aufnahme in die Warteliste nach Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen, Rechnung getragen.

Die hämodynamischen Definitionen zum Einschluss in die „HU“-Indikationsgruppe wurden neu definiert (siehe unter „Kriterien des Hypoperfusions-Syndroms“)

Es gibt keine feste Dosierungsvorgabe für die positiv-inotrope Therapie mehr, sondern einen Dosierungs-„Korridor“ (wie auch in der ESC-Guideline 2016 vorgesehen, siehe Tab.2) (14). Außerdem ist die mittlerweile in der Herzinsuffizienz-Behandlung etablierte Levosimendantherapie mit in die Richtliniendefinitionen aufgenommen worden.

Tabelle 2: Positiv-inotrope Substanzen und/oder Vasopressoren zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz – Dosierungsempfehlungen der ESC-Guideline (14)

Zusätzlich wird Wert auf eine indikationsgerechte Verwendung der Katecholamintherapie gelegt. Hierzu wurde, wie auch im klinischen Alltag üblich, als Auslöser des Behandlungsbedarfes ein persistierendes Minderperfusions-Syndrom definiert.

Wenn unter einer Katecholamintherapie von mindesten 72 Stunden eine Besserung der klinischen und hämodynamischen Situation eintritt, kann die Medikamentendosis entsprechend dem Bedarf angepasst werden (Dosierungs-„Korridor“ gemäß ESC-Guideline).

Grundlage der neuen aktuellen „HU“-Listungsindikation ist der Nachweis, dass die Therapie nicht ohne negative Auswirkungen für den Patienten komplett ausgeschlichen („geweant“) werden kann (sog. „weaning failure“).

Kriterien des Hypoperfusions-Syndroms

1. Klinik:

Symptome und klinische Zeichen der terminalen Herzinsuffizienz (NYHA III/NYHA IV, AHA/ACC Stadium D)

2. Hämodynamik (Rechtsherzkatheter):

  • Herzindex (Cardiac Index, CI) unter 2,0l/min/m² und
  • gemischt-venöse Sättigung (SVO2) unter 50% und
  • pulmonalkapillärer Wedge-Druck (PCWP) über 15mmHg

3. Zeichen der Endorganschäden:

Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein

  • über die Normwerte (Referenzbereich des Kliniklabors) erhöhtes Laktat
  • über die Normwerte (Referenzbereich des Kliniklabors) erhöhtes Bilirubin
  • eine erniedrigte (unter 60 ml/min) kalkulierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (bei Ausschluss einer Nierenerkrankung)
  • Serum-Natrium unter 135 mmol/l

Die Definition der Inotropika-Abhängigkeit wird wie folgt vorgenommen:

Eine Abhängigkeit von Inotropika liegt vor, wenn:

1. unter einer kontinuierlichen Gabe von Dobutamin, Milrinon oder Enoximon mit einer Dauer von mindestens 72 Stunden
a) der CI unter 2,0 l/min/m² verbleibt oder
b) der CI in einem Reduktionsversuch (Reduktion von Dobutamin, Milrinon oder Enoximon unterhalb der in der ESC-Leitlinie angegebenen Minimaldosis) von über 2,0 l/min/m² auf unter 2,0l/min/m² abfällt
oder
2.
nach einer einmaligen Infusion von Levosimendan (über 24 Std.) innerhalb von 14 Tagen das kardiale Hypoperfusionssyndrom nach o. g. Definition wieder auftritt und eine erneute Inotropikagabe erforderlich ist.

Eine erneute Kontrolle der fortbestehenden Behandlungsindikation erfolgt nach 14 Tagen und 4 Wochen und dann noch einmal nach weiteren 4 Wochen. Eine interne Re-Evaluierung des weiterbestehenden Behandlungsbedarfes auf der Basis eines Hypoperfusions-Syndroms sollte klinikintern (mit Vorstellung und Diskussion im Rahmen der Transplantationskonferenz) alle 14 Tage erfolgen (Abb.7).
Im Langzeitverlauf erfolgt dann die Re-Evaluierung bei Eurotransplant alle 8 Wochen, die interne im Zentrum alle zwei Wochen.

Abbildung 7: Evaluations- und Reevaluations-Zeitpunkte „HU“


Intermittierendes Pausieren der HU-Listung mit kumulativer Wartezeit

Die Transplantationszentren werden in der aktuellen Richtlinie verpflichtet, den „HU“-Status zu pausieren, wenn sich eine durchgreifende Verbesserung einstellt. Im Gegensatz zur Vor-Version der Richtlinie bleiben in diesem Fall aber die bis dahin gesammelten „HU“-Wartetage erhalten.

Damit wird ein Anreiz geschaffen, eine konsequente eine Minimierung respektive Optimierung der Katecholamintherapie anzustreben. Es wird so sichergestellt, dass die „aktiv“ HU-Gemeldeten einen Behandlungsbedarf und damit eine Priorisierungsindikation haben. Durch das intermittierende Pausieren der HU-Listung wird die Chance für die aktiv gelisteten Patienten verbessert, in adäquater Zeit transplantiert zu werden.

Durch das „Ansammeln“ von Wartezeittagen wird sichergestellt, dass Patienten mit kurz hintereinander auftretenden kardialen Dekompensationen in der HU-Rangliste bei einem Rezidiv weiter oben eingereiht werden und damit eine kürzere perspektivische Wartezeit haben.

Diese Änderung berücksichtigt die medizinische Evidenz. In der terminalen Herzinsuffizienz ist eine wiederholte kardiale Dekompensation mit stationärer Behandlungspflicht ein Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit. Diesem Fakt wird durch die kumulative HU-Wartezeit Rechnung getragen.

Alle HU-Anträge werden bei Eurotransplant durch eine internationale Auditorengruppe geprüft und abgelehnt oder bewilligt. Jede Anfrage wird von 3 Gutachtern bearbeitet, die einfache Mehrheit entscheidet über das Ergebnis.

Die intern durchgeführten Re-Evaluierungen und die Originalunterlagen für die HU-Anträge werden bei den routinemäßigen 3-jährigen Audits der Prüfungskommission der Bundesärztekammer im Transplantationszentrum überprüft.

In der neuen Version der Richtlinie ist damit eine zeitgemäße Anpassung an die medizinische Evidenzlage erfolgt. Es werden konkrete Wertevorgaben genannt, die es den Zentren ermöglichen, die interne Entscheidung und Dokumentation sicher und transparent zu gestalten. Dies erleichtert und optimiert auch die Audit-Aufgaben der Bundesärztekammer und ist ein weiterer Beitrag zur verbesserten Transparenz und Evidenz der Transplantationsmedizin.


Ausblick: Neue Kriterien zur HU-Listung von VAD-Patienten

Eine Überarbeitung des Richtlinienteils mit den HU-Kriterien für VAD-Patienten ist in Arbeit und wird möglicherweise noch dieses Jahr in Kraft treten.

Die neuen Kriterien für die dringliche Listungseinstufung von VAD-Patienten sind im Moment die folgenden (15):

1.: Device-bezogener Schlaganfall oder intrazerebrale Blutung (> 30 Tage post-Implantation)
2.: periphere Embolisierung (> 30 Tage post-Implantation)
3.: Rezidivierende Magen-Darm-Blutungen
4.: chronisches Rechtsherzversagen (> 30 Tage post-Implantation)
5.: Aortenklappeninsuffizienz
6.: lebensbedrohliche Infektion (PET Scan zwingend erforderlich)
7.: Gerätedefekt
8.: Pumpenthrombose

Eventuell wird es im Rahmen der Finalisierung des Richtlinienentwurfes zu diesem Themenbereich noch Änderungen oder Präzisierungen geben. Sobald eine endgültige und detaillierte Endversion verabschiedet ist wird in einem zweiten Teil dieses Artikels über die konkreten Indikationen und Definitionen berichtet werden.

Autor: Uwe Schulz

Uwe Schulz
Oberarzt Transplantation und IMC-Station ICB
Herzzentrum Leipzig
Universitätsklinik für Herzchirurgie

Literatur

  1. Richtlinien für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Herz- und Herz-Lungen-Transplantation; https://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/Herz-Lunge_09122013.pdf (geprüft 14.02.2020)
  2. Richtlinien zur Organtransplantation gemäß §16 Transplantationsgesetz; Deutsches Ärzteblatt 97, Heft 7, 18. Februar 2000; pp A396-A411
  3. Richtlinien zur Organtransplantation gemäß §16 Transplantationsgesetz; Deutsches Ärzteblatt 116, Heft 49, 6. Dezember 2019; pp A1-A13 | DOI:0.3238/arztebl.2019.rili_baek_OrgaWlOvHerzTx20191210
  4. Statistics.eurotransplant.org:7090P_All ET_heart: 14.01.2020 : excluding He+Lu (geprüft 14.02.2020)
  5. Statistics.eurotransplant.org : 3076P_heart : 14.01.2020 (geprüft 14.02.2020)
  6. Statistics.eurotransplant.org: 1038P_2019 : 27.01.2020 : donors are counted for each organ type separately (geprüft 18.02.2020)
  7. The heart-allocation simulation model: a tool for comparison of transplantation allocation policies; WB van den Hout et al.; Transplantation: November 27th, 2003 - Volume 76 - Issue 10 - p 1492-1497
  8. Statistics.eurotransplant.org : 3133P_2019_heart : 15.01.2020 : includes patients also waiting for other organs
  9. Jahresbericht der DSO; Deutsche Stiftung Organtransplantation; Deutschherrnufer 52; 60594 Frankfurt/Main; www.dso.de/organspende/statistiken-berichte/jahresbericht (geprüft 14.02.2020)
  10. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung; www.organspende-info.de (geprüft 12.03.2020)
  11. A single German center experience with intermittent inotropes for patients on the high-urgent heart transplant waiting list; T. Hübner et al.; Clin Res Cardiol (2015) 104:929–934
  12. Intermittent inotrope therapy: evidence or belief?; S. Ensminger et al.; Clin Res Cardiol (2015) 104:998–999
  13. Long-term intravenous inotropes in low-output terminal heart failure?; W. von Scheidt; Clin Res Cardiol (2016) 105:471–481
  14. Piotr Ponikowski et al.; 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure; European Journal of Heart Failure (2016); 18; 891–975
  15. Workshop HU-Kriterien der Bundesärztekammer; 05.12.2019; Bundesärztekammer Berlin

Disclosures

Keine Interessenskonflikte

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