Autor: Nicole Comtesse (Redaktion transplant campus); Interviewpartner:  Prof. Dr. Dr. h.c. Bruno Reichart - Datum: 11.02.2019

Xenotransplantation: Schweineherzen bald für Menschen?

Der Herzchirurg Prof. Dr. med Bruno Reichart ist emeritierter Professor vom Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München. Ihm gelang 1983 die erste Herz-Lungentransplantation in Deutschland. Im Dezember 2018 publizierte die Forschergruppe um Prof. Bruno Reichart im Fachmagazin „Nature“ die Ergebnisse einer lebenserhaltenden Transplantation von Schweineherzen in Paviane (1). Im Interview spricht er darüber, wie weit die Vorarbeiten zur Transplantation von tierischen Herzen in Menschen gelangt sind und gibt einen Ausblick auf den zukünftigen Einsatz von Schweineherzen beim Menschen.

Seit über 20 Jahren bearbeiten Sie das Thema Xenotransplantation. War die Knappheit an Spenderherzen schon damals ein Thema?

Ja, seit man transplantiert, mangelt es an Organen. Ganz am Anfang, weil man nicht daran dachte, Herzen zu entnehmen, heute, weil man so viel mehr Transplantationen durchführen könnte.

Sie haben erstmals die Funktion eines Schweineherzens im Pavian über einen längeren Zeitraum nachgewiesen. Warum Schwein, warum Pavian?

Ziel war es zu zeigen, dass Xenotransplantationen funktionieren, und zwar so gut, dass man ein tierische Spenderorgane auch für Menschen verwenden kann. Früher dachte man, eine Transplantation sei nur im konkordanten System, also innerhalb der Primatenfamilie, möglich. Je weiter evolutionär entfernt der Organismus war, desto mehr Probleme gab es. Aber mittlerweile können wir viele dieser Probleme beherrschen.

Schweine sind als Organspender vorteilhaft, da sie sich gut vermehren, rasch ausgewachsen sind und das Herz anatomisch und von der Größe einem Menschenherzen entspricht. Es gibt jedoch gerade bei den Oberflächenproteinen große Unterschiede und auch das Gerinnungssystem passt nicht zusammen. Daher werden transgene Schweine verwendet, denen ein wichtiges Xenoantigen fehlt und die humanes CD46 exprimieren, um die Abstoßung im Empfänger zu reduzieren. Ein weiteres menschliches Gen hemmt die pathologische Aktivierung des Gerinnungssystems. Diese Schweine sind also primatenähnlicher, so dass Abstoßungsreaktionen und Thrombenbildung beherrschbar sind.

Als möglichst menschenähnliche Empfänger scheiden Menschenaffen aus, man darf sie experimentell nicht einsetzen, da sie unter Artenschutz stehen. Bei niedrigeren Affenarten wie den Pavianen ist das mit einem behördlich überprüften Plan möglich. Dies ist zudem das international akzeptierte Modell.

Zur Vermeidung von Transplantatschäden perfundieren Sie die entnommenen Schweineherzen bei 8ºC. Warum?

Anfangs haben wir die Schweineherzen wie menschliche Organe kurz durchgespült und bei 4ºC in eine Kühlbox gelegt. Bei der Mehrheit führte diese Behandlung zum primärem Graftversagen, nur 40% der Herzen konnten so erfolgreich transplantiert werden.

Eine schwedische Gruppe hat die Konservierung der Spenderherzen experimentell optimiert und fand, dass eine Perfusion bei 8ºC die besten Ergebnisse bringt. Eine warme Perfusion war weniger erfolgreich, wahrscheinlich wegen des hohen Sauerstoffbedarfs bei Körpertemperatur.  Außerdem kühlten wir die Empfänger auf 34ºC.

Sind Schweineherzen nur als „bridge to transplant“ gedacht oder sollten sie dauerhaft eingesetzt werden?

Ich sehe die Schweineherzen als langfristigen Ersatz. Ein Überbrückungsregelung würde das Organmangelproblem nicht lösen. Es ist zu erwarten, dass ein transplantiertes Schweineherz über Jahre hinaus gut funktioniert. Dies wurde bereits im immunologischen Modell nachgewiesen, als Schweineherzen im Bauchraum von Pavianen perfundiert aber leer schlagend über mehrere Jahre funktionierten. Biopsien zeigten, dass das Herzgewebe dabei normal konfiguriert war.

In unseren Studien erholten sich die Paviane rasch von den Transplantationen, sie sprangen in kürzester Zeit wieder herum und nahmen Futter an. Unter Laborbedingungen ist es zwar immer schwierig, Tiere am Leben zu erhalten, da man ja nicht kommunizieren kann, trotzdem klappte alles gut. Bei Menschen sollte das alles viel einfacher sein, da man mit ihnen sprechen kann und Medikamente zuverlässig oral gegeben werden können. Außerdem steht uns dann zu ihrer Versorgung eine klinische Infrastruktur zur Verfügung, das alles hatten wir im Tierexperiment nicht.

Sehen Sie eine Gefährdung der Empfänger durch endogene Retroviren aus dem Schweine-Erbgut?

Nein.  Die porcinen endogenen Retroviren (PERV) Typ A und B sind kein Problem für Menschen, PERV-C kann unter extremen Laborbedingungen mit A rekombinieren und aggressiv werden, aber das ist sehr theoretisch. Auch unter Schlachtern z.B., die täglich mit Schweinegewebe umgehen, sind keine solchen Infektionen bekannt.

Die aktuellen Diskussionen unter Virologen ergeben, dass keine große Gefährdung durch PERVs zu erwarten ist. Im Zweifelsfalle wäre eine Infektion auch behandelbar, denn inzwischen können wir auch menschliche Retroviren wie z.B. HIV gut kontrollieren.

Bei jeder Behandlung müssen Risiko und Nutzen abgewogen werden und wir sind zu dem Schluss gekommen, dass das Infektionsrisiko vertretbar ist.

Welche medizinischen Hürden sind noch auszuräumen, bevor eine erste Transplantation eines Schweineherzens in Menschen stattfinden kann?

Ich sehe keine großen Hürden mehr. Das Problem der Konservierung des Spenderherzens ist gelöst, die Genmodifikationen und die Immunsuppression vermeiden Abstoßungsreaktionen. Und wir haben gezeigt, dass die Organe über einen längeren Zeitraum im Empfänger korrekt arbeiten. Nebenbei: Die notwendige Immunsuppression ist gut verträglich und nicht-nephrotoxisch.

Es wäre aber wünschenswert, eine neue transgene Schweinelinie zu züchten, bei der alle genetischen Veränderungen sauber auf einem einzigen Lokus liegen. Dies sollte mit dem Crispr/Cas-System gut möglich sein. Außerdem könnte man noch weitere Schweineantigene entfernen, um die immunologische Kompatibilität weiter zu verbessern, da Menschen mehr Antikörper gegen Schweineproteine bilden als Paviane.

Ist vor dem Einsatz von Schweineherzen bei Menschen ein zusätzliches Training für Transplantationsmediziner notwendig?

Nein. Menschen- und Schweineherzen sind anatomisch praktisch identisch. Technisch ist das also kein Problem. Der Unterschied liegt darin, dass das Spenderorgan perfundiert werden muss, die Immunsuppression ist etwas anders und Gewebeproben müssen asserviert und aufgehoben werden. Wir stehen da beratend zur Seite.

Wie schätzen Sie die gesellschaftliche Akzeptanz ein?

Es wird immer Leute geben, die das ablehnen, aber sie sind in der Minderheit. Es werden ja bereits Herzklappen vom Schwein verwendet, ohne große Diskussionen.

Wir haben auch Ethiker beauftragt, Gespräche zu führen. Selbst Vertreter von Juden oder Muslimen sehen im Prinzip kein Problem bei der Verwendung von Schweineherzen, da es die Essensvorschriften nicht berührt. Im Frühjahr ist dann noch eine Bürgerkonferenz geplant, die die deutsche Gesellschaft abbildet. Die so ausgewählten Teilnehmer erhalten zunächst Vorträge, werden also informiert, um anschließend befragt zu werden.

Natürlich soll ein Patient selbst entscheiden, ob er ein Schweineherz akzeptiert. Aber was wäre die Alternative, wenn keine menschlichen Spenderherzen zur Verfügung stehen? Auch linksventrikuläre Herzunterstützungssysteme (left ventricular assist devices, LVADs) sind lebensrettend, aber mit einer deutlichen Komplikationsrate behaftet.

Redaktion transplant campus: Vielen Dank für das Interview

Literatur

  1. Längin M, Mayr T, Reichart B et al. Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation. Nature 2018; 564, 430–433

    Autor: Nicole Comtesse (Redaktion transplant campus); Interviewpartner: Prof. Dr. Dr. h.c. Bruno Reichart

    Autor: Nicole Comtesse (Redaktion transplant campus)

    Interviewpartner:
    Prof. Dr. Dr. h.c. Bruno Reichart
    Klinikum der Universität München
    Herzchirurgische Klinik und Poliklinik
    München

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