Autor: Prof. Dr. Christian Morath - Datum: 01.04.2022

Toleranzerzeugung durch Zelltherapie bei Nierentransplantierten

Mit neuartigen Zelltherapien kann eine Toleranz gegenüber dem transplantierten Organ erzeugt werden – mit dem Ziel, die immunsuppressive Therapie dauerhaft zu verringern oder sogar ganz abzubauen. Die Gabe von regulatorischen T-Zellen oder von modifizierten Immunzellen (MIC) sind dabei vielversprechende Ansätze, die derzeit intensiv erforscht werden. Prof. Dr. Christian Morath gibt einen Überblick über die Hintergründe und aktuellen Entwicklungen im Bereich der neuen Zelltherapien.

Das Immunsystem unterscheidet zwischen Freund und Feind

Die zentrale Aufgabe des menschlichen Immunsystems ist es, zwischen Eigen- und Fremdantigenen zu differenzieren. (1) Dabei unterscheidet man zwei Formen der Immunabwehr:

Die adaptive oder spezifische Immunabwehr reagiert durch die Bildung von Lymphozyten und Antikörpern spezifisch auf fremde Antigene, z. B. Bakterien oder Viren.

Die angeborene oder unspezifische Immunabwehr ist in jedem Organismus vorhanden. Sie ist im Gegensatz zur adaptiven Immunabwehr genetisch festgelegt und somit nicht veränderbar. Zur angeborenen Immunabwehr zählt man z. B. Granulozyten, Makrophagen, natürliche Killerzellen und das Komplementsystem.

Beide Systeme sollten gut ausbalanciert sein, um einerseits eine überschießende Aktivierung mit Selbstreaktivität zu verhindern, die zu schweren Folgen wie Autoimmunerkrankungen führen kann, und andererseits eine zuverlässige Fremdreaktivität zu gewährleisten, da sonst vermehrt Infektionen und Malignome auftreten können.

Übersichtsartikel „Zelltherapie zur Toleranzerzeugung nach Nierentransplantation“

Der hier vorliegende Beitrag basiert auf einem Review in Der Nephrologe (1). Darin fasst ein Team von Forschenden des Universitätsklinikums Heidelberg um Prof. Dr. Christian Morath die aktuellen Erkenntnisse zur Erzeugung einer Immuntoleranz bei nierentransplantierten Patienten ausführlich zusammen.

Der Artikel enthält viele weitere Details zur Immuntoleranz und den hier vorgestellten Verfahren und Studien und bindet diese immer wieder auch in den historischen Kontext der Transplantationsmedizin ein.

Hier gelangen Sie zum Abstract des Übersichtsartikels:
Zelltherapie zur Toleranzerzeugung nach Nierentransplantation

Immunabwehr: Der limitierende Faktor bei Organtransplantation

Das Prinzip der Unterscheidung zwischen Selbst und Fremd spielt bei der Abstoßung von Organtransplantaten eine zentrale Rolle. (1)

  • Bei einer Nierentransplantation ohne weitere Maßnahmen wird das Transplantat als Fremd erkannt und innerhalb von Minuten bis Stunden abgestoßen. Ausnahme: Spender und Empfänger sind eineiige Zwillinge und damit genetisch identisch.
  • Bei den meisten Transplantationspatienten steht kein genetisch identischer Spender zur Verfügung. Die Patienten benötigen deshalb eine medikamentöse Immunsuppression, um die Fremdreaktivität zu unterdrücken und damit eine Transplantatabstoßung zu verhindern.

Allerdings hat die Immunsuppression einen hohen Preis, da sie nicht nur auf das Transplantat allein beschränkt, sondern die Immunantwort auch systemisch herunterreguliert: Einerseits konnten durch die Immunsuppression z. B. hohe Ein-Jahres-Transplantüberlebensraten erreicht werden (Nierentransplantation 90 %, Leber- und Herztransplantation 80 %), auf der anderen Seite ist nach einer Transplantation besonders in der Frühphase das Risiko für schwere Infektionen erhöht und im Langzeitverlauf haben die Patienten ein erhöhtes Malignomrisiko.

Natürlicher Chimärismus schützt vor Abstoßung

Im Idealfall einer Immunsuppression würde der Empfänger das Nierentransplantat tolerieren, während sein Immunsystem auf Krankheitserreger oder Krebszellen adäquat reagiert.

Diese spezifische Tolerierung von Fremdantigenen kommt in der Natur vor und wurde zuerst 1945 bei Rindern beschrieben. Dabei entstehen während einer mehreiigen Mehrlingsschwangerschaft Gefäßverbindungen in der Plazenta, durch die ein Blutaustausch zwischen verschiedenen Feten stattfindet. Da die Feten ein noch unreifes Immunsystem besitzen, werden die genetisch unterschiedlichen Blutzellen des jeweils anderen Feten akzeptiert. Die Folge ist eine lebenslange wechselseitige Immuntoleranz. Man spricht hier auch von natürlichem Chimärismus. Einige Jahre später wurde das Prinzip an Mausfeten und Hühnerembryonen bestätigt. (2, 3)

Lesetipp zum Thema „Natürlicher Chimärismus“ auf transplant campus

Nierentransplantation bei kleinen Kindern: Geringere Abstoßung bei Lebendspende der Mutter durch Mikrochimärismus

Durch den transplazentaren Zellaustausch zwischen Mutter und Fetus während der Schwangerschaft, der zu einem Mikrochimärismus führt, kann es zu kann es zu Unterschieden in der Immunantwort gegenüber väterlichem und mütterlichem Spender kommen. Prof. Dr. med. Burkhard Tönshoff berichtet über eine Studie, die vor dem Hintergrund des Mikrochimärismus das Outcome bei Lebendnierentransplantation von Kleinkindern nach mütterlicher und väterlicher Organspende vergleicht.  Zum Artikel

Entwicklung eines künstlichen Chimärismus durch gleichzeitige Blutstammzell- und Nierentransplantation

Beim erwachsenen Menschen kann der natürliche Chimärismus – also die Einbringung eines Fremdantigens, das dauerhaft akzeptiert statt abgestoßen wird – reproduziert werden. Als erster Schritt muss dazu ein „künstlicher“ Chimärismus erzeugt werden. Dies geschieht durch die Gabe von Blutstammzellen. Nach der Induktion des „künstlichen“ Chimärismus ist eine Organtransplantation vom gleichen Spender möglich, ohne dass eine Abstoßung auftritt – eine spezifische Toleranz wurde erzeugt. (1)

Erste Berichte zur Schaffung eines dauerhaften Chimärismus zur Toleranzerzeugung stammen von Patienten mit multiplem Myelom, die gleichzeitig an einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz litten, und deshalb eine Blutstammzell- und eine Nierentransplantation brauchten. Waren sowohl Blutstammzell- als auch Nierentransplantat vom gleichen Spender, konnte ein zum Teil langjähriger Chimärismus erzielt werden und die transplantierten Nieren wurden mit minimaler oder ganz ohne eine zusätzliche Immunsuppression toleriert. (4) Die Untersuchung auf einen Chimärismus ist ein Standardverfahren nach Blutstammzelltransplantation. Man misst Spender und Empfänger-DNA im Blut und gibt in der Regel den Anteil der Spender-DNA in % an.

Künstlicher Chimärismus kann Toleranz nach Organtransplantation erzeugen

Auf der Grundlage dieser positiven Erfahrungen wurden weitere Studien zur Toleranzinduktion mit gleichzeitiger Blutstammzell- und Nierentransplantation auch bei Patienten ohne hämatologische Grunderkrankung in verschiedenen klinischen Settings initiiert.

Unter anderem untersucht eine aktuell laufende Phase-III-Studie die Frage, ob die Blutstammzelltherapie MDR-101 bei HLA-identischen Lebendnierenspender-/Empfängerpärchen nach Konditionierung einen persistierenden gemischten Chimärismus und eine funktionelle Immuntoleranz erzeugen kann, ohne dass schwere Nebenwirkungen wie eine Graft versus Host Disease (GvHD) auftreten. (5)

  • Bei Patienten, die 180 Tage nach Nierentransplantation einen persistierenden gemischten Chimärismus zeigten, wurde bis Tag 365 die komplette immunsuppressive Therapie ausgeschlichen.
  • In einer Zwischenanalyse mit 18 HLA-gematchten Patienten wurden keine Abstoßung, keine GvHD und keine Todesfälle beobachtet.
  • Bei fünf Patienten konnte die Immunsuppression komplett abgesetzt werden.


Eine aktuelle Interventionsstudie untersucht die Gabe eines manipulierten Blutstammzellprodukts (FCRx, „facilitating cells“) bei HLA-gematchten und nichtgematchten Lebendnierenspender-/Empfängerpärchen im Anschluss an eine nichtmyeloablative Präkonditionierung. (6)

  • In einer Zwischenanalyse mit 37 Patienten zeigten rund drei Viertel der Patienten einen dauerhaften Spenderchimärismus nach der Transplantation. Sie konnten von der Immunsuppression entwöhnt werden, ohne dass während der einjährigen Nachbeobachtungszeit eine Rejektion auftrat.
  • Zwei Patienten entwickelten eine GvHD und zwei Patienten verloren ihr Transplantat.


Insgesamt zeigten die Untersuchungen, dass durch die gleichzeitige Blutstammzell- und Nierentransplantation ein „künstlicher“ Chimärismus erzeugt werden kann – und damit verbunden auch eine dauerhafte Toleranz gegen den spezifischen Spender, in deren Folge die Immunsuppression oft vollständig ausgeschlichen werden kann. All das läuft allerdings vor dem Hintergrund einer anspruchsvollen und für die Patienten beschwerlichen Induktionstherapie ab sowie dem Risiko, eine GvHD zu entwickeln. (1)

Regulatorische Zelltherapie

Ein anderes mögliches Verfahren zur Schaffung eines „künstlichen“ Chimärismus ist die Gabe regulatorischer Zellpopulationen, auch ATMP („advanced therapy medicinal products“) genannt. Als regulatorische Zellprodukte werden hier bestimmte Immunzellen außerhalb des Körpers modifiziert oder/und vermehrt und dann zur Infusion bei Organempfängern verwendet. ATMP führen nur zu einem kurzzeitigen Chimärismus, in dessen Folge es zu einem Anstieg von regulatorischen Zellpopulationen und zu einer dauerhaften Transplantatakzeptanz kommen soll.

Vor kurzem wurden im Rahmen der so genannten ONE-Studie regulatorische T-Lymphozyten (Treg), regulatorische Makrophagen (Mreg) und regulatorische dendritische Zellen zur Verhinderung der Abstoßung von Nierentransplantaten systematisch untersucht und mit einer Kontrollgruppe, die eine Standardbehandlung mit Immunsuppressiva erhielt, verglichen. (7) transplant campus berichtete: Regulatorische Zelltherapie bei Organtransplantation

Dafür wurden in verschiedenen Zentren weltweit regulatorische Zellprodukte entwickelt und dann im Rahmen eines standardisierten Protokolls in klinischen Studien untersucht. In der Zwischenzeit liegen die Daten aus zwei Studienzentren (Berlin und London/Oxford) mit insgesamt 23 Patienten über einen Untersuchungszeitraum von drei bzw. vier Jahren vor. Die Patienten wurden mit autologen polyklonalen regulatorischen T-Lymphozyten (pTreg) behandelt – mit anschließender Reduktion der Triple-Immunsuppression auf eine niedrig dosierte Tacrolimus-Monotherapie. (8, 9)

  • In der Berliner Kohorte (n = 11) konnte die Immunsuppression bei 8 von 11 pTreg-Patienten erfolgreich auf die Monotherapie abgesenkt werden. Im Verlauf von drei Jahren kam es bei keinem Patienten zu einem Transplantatverlust. Allerdings trat eine erhöhte Abstoßungsrate in der pTreg-Gruppe auf, auch mit vermehrt schweren Abstoßungsepisoden, die jedoch statistisch nicht signifikant war. (8)
  • In der London/Oxford-Studie (n = 12) hatte im Verlauf von vier Jahren kein pTreg-Patient einen Transplantatverlust oder eine Abstoßungsreaktion. Die Immunsuppression wurde bei 4 von 12 Patienten erfolgreich auf die Monotherapie reduziert. (9)

In beiden Kohorten wurde die Behandlung gut vertragen. Die pTreg-Infusion führte zu einer einem Anstieg der regulatorischen T-Lymphozyten sowie zu einer Zunahme von regulatorischen B-Lymphozyten (Marginalzonen-B-Lymphozyten).

Zelltherapie mit modifizierten Immunzellen

Einen anderen vielversprechenden Ansatz stellt die Zelltherapie mit modifizierten Immunzellen („modified immune cells“, MIC) dar. Diese wird seit 2012 in unserer interdisziplinären Studiengruppe in Heidelberg entwickelt. (11–13).

  • MIC sind Spendermonozyten, die mit einer alkylierenden Substanz inkubiert und so verändert werden, dass sie suppressive Eigenschaften entwickeln.
  • Erhält der Empfänger vor der Transplantation Spender-MIC, dann entwickelt er einen kurzfristigen Chimärismus.
  •  Die Spender-MIC können direkt nach der Infusion beim Empfänger nachgewiesen werden, wandern jedoch nach der Gabe sofort in die Lymphorgane und werden innerhalb kurzer Zeit (wenige Stunden bis Tage) vollständig abgebaut.
  • In dieser kurzen Dauer haben die Spender-MIC Kontakt mit den antigenpräsentierenden Zellen des Immunsystem des Empfängers. In der Folge bilden sich regulatorische Zellpopulationen, die eine dauerhafte Toleranz vermitteln.

Erste klinischen Anwendung der MIC-Therapie bei Lebendnierentransplantation

Verschiedene Beobachtungen aus präklinischen Experimenten, In-vitro-Untersuchungen in Zellkultur sowie Tiermodellen mündeten schließlich in der so genannten TOL-1-Studie: Einer Phase-I-Studie, in der die klinische Anwendung der MIC-Therapie bei Empfängern einer Lebendnierentransplantation untersucht wurde. (10)

Die Spender-MIC wurden 7 Tage vor der Transplantation im Reinraum modifiziert und dem Empfänger infundiert. Insgesamt erhielten so von 2015 bis 2017 zehn Patienten in drei Gruppen (A–C) MIC in ansteigender Dosierung vor der Transplantation.

  • Die MIC wurden sehr gut vertragen, ohne unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MIC-Infusion.
  • Es wurden keine gegen den Spender gerichteten HLA-Antikörper oder akuten Abstoßungsepisoden beobachtet.
  • Die Nierentransplantatfunktion war bei allen Patienten hervorragend.

Hemmung der T-Lymphozyten-Antwort gegen den Spender und Entwicklung einer spezifischen Immunsuppression

Die Patienten der Gruppe C (mit der höchsten MIC-Dosis vor der Transplantation) wurden im weiteren Verlauf nach der Transplantation nur noch mit einer niedrig dosierten Immunsuppression mit Cyclosporin A plus Natriummycophenolat behandelt. (10)

  • Bei diesen Empfängern war an Tag 360 in der gemischten Lymphozytenkultur keine In-vitro-Reaktivität gegen stimulierende Spenderblutzellen nachweisbar. Die Reaktivität gegen Blutzellen von Drittspendern blieb dagegen komplett erhalten.
  • In dieser Gruppe konnte also eine spezifische, gegen das Transplantat gerichtete Immunsuppression erzeugt werden – jedoch ohne die Risiken einer systemischen Immunsuppression und eines dauerhaften Chimärismus.

Ausbildung regulatorischer B-Lymphozyten

Darüber fand sich bei den mit MIC behandelten Patienten der Gruppe C auch ein deutlicher Anstieg von regulatorischen B-Lymphozyten, die Interleukin (IL)-10 bildeten, ein Zytokin mit starker immunsuppressiver Wirkung. (10) Die spezifische Immunsuppression mit starker Erhöhung von regulatorischen B-Lymphozyten blieb in Gruppe C auch im weiteren Verlauf der Studie über drei Jahre langfristig erhalten.

Regulatorische B-Lymphozyten scheinen im Rahmen der Toleranzerzeugung eine wichtige Funktion zu haben. Sie beeinflussen sowohl die spezifische als auch die unspezifische Immunität und können so auf beiden Wegen immunsuppressiv wirken. (14) Eine Erhöhung von IL-10-produzierenden regulatorischen B-Lymphozyten spielt z. B. eine Rolle bei nierentransplantierten Patienten, die nach Absetzen der Immunsuppression eine spontane Toleranz zeigten. Dieses Phänomen wird „operationale Toleranz“ genannt und ist sehr selten (ca. 3/1000 Patienten). (15)

Auch bei der Autoimmunerkrankung Lupus erythematodes wurde ein Anstieg der B-Lymphozyten unter einer MIC-Therapie nachgewiesen: Ein weiterer Hinweis auf die Bedeutung von MIC bei der Erzeugung von regulatorischen Zellen und so der Entwicklung einer spezifischen Immunsuppression. (1)

Fazit und Ausblick

Zusammenfassend kann man sagen, dass die neuartigen Zelltherapien – regulatorische T-Zellen und MIC – ein vielversprechender Ansatz sind, um eine dauerhafte Transplantatakzeptanz zu erreichen. Sie könnten zukünftig dazu beitragen, die konventionelle Immunsuppression zu verringern oder ganz abzusetzen.

Um die Wirksamkeit weiter zu bestätigen, sind größere Studien nötig. Derzeit laufen Versuche, die Ergebnisse mit regulatorischen T-Zellen durch die Einbringung eines chimären Antigenrezeptors in Zukunft weiter zu verbessern (sog. A2-CAR-Treg). Ein wichtiger Schritt in Richtung klinische Anwendung ist zudem die multizentrische Phase-IIb-Studie TOL-2, die im Mai 2022 starten wird, und die MIC-Therapie bei Lebendnierentransplantation weiter untersucht (EudraCT-Nr.: 2021-000561-33).

Literatur

  1. Morath C et al. Zelltherapie zur Toleranzerzeugung nach Nierentransplantation. Nephrologe 2021; 16:145–153.
  2. Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science 1945; 102:400–401.
  3. Billingham RE et al. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature 1953; 172:603–606.
  4. Spitzer TR et al. Twenty-year follow-up of histocompatibility leukocyte antigen-matched kidney and bone marrow cotransplantation for multiple myeloma with end-stage renal disease: lessons learned. Transplantation 2019; 103:2366–2372.
  5. Kaufman D et al. Interimupdate of the MDR-101-MLKphase 3 trial: MERCURY study. In: ASNkidneyweek 2020 (Abstract:FROR43)
  6. Leventhal JR et al. Toleranceinduction in HLA disparate living donor kidney transplantation by facilitating cell-enriched donor stem cell infusion: the importance of durable chimerism. HumImmunol 2018; 79:272–276.
  7. Sawitzki B et al. Regulatory cell therapy in kidney transplantation (TheONEStudy): a harmonized design and analysis of seven non-randomised, single-arm, phase 1/2A trials. Lancet 2020; 395:1627–1639.
  8. Roemhild A et al. Regulatory T cells for minimising immune suppression in kidney transplantation: phase I/IIa clinical trial. BMJ 2020; 371:m3734.
  9. Harden PN et al. Feasibility, long-term safety and immune monitoring of regulatory T cell therapy in living donor kidney transplant recipients. Am J Transplant 2020; doi.org/10.1111/ajt.16395
  10. Morath C et al. Phase I trial of donor-derived modified immune cell infusion in kidney transplantation. J Clin Invest 2020; 130:2364–2376.
  11. Terness P et al. Mitomycin C-treated dendritic cells inactivate autoreactive T cells: toward the development of a tolerogenic vaccine in autoimmune diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:18442–18447.
  12. Kleist C et al. Generation of suppressive blood cells for control of allograft rejection. Clin Sci (Lond) 2015; 128:593–607.
  13. Morath C et al. Cell therapeutic approaches to immunosuppression after clinical kidney transplantation. Pediatr Nephrol 2018; 33:199–213.
  14. Rosser EC et al. Regulatory B cells: origin, phenotype, and function. Immunity 2015; 42:607–612.
  15. Newell KA et al. Identification of a B cell signature associated with renal transplant tolerance in humans. J Clin Invest 2010; 120:1836–1847.

    Autor: Prof. Dr. Christian Morath

    Autor:

    Prof. Dr. med. Christian Morath, MHBA
    Stellvertretender Ärztlicher Direktor
    Nierenzentrum Heidelberg
    Universitätsklinikum Heidelberg

    Disclosures

    Der Autor ist Gründer und Gesellschafter der TolerogenixX GmbH und hält Patente und Lizenzen zur MIC-Zelltherapie.

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