Autor: Redaktion transplant campus; Interviewpartner:  Prof. Dr. med. vet. Eckhard Wolf - Datum: 17.12.2021

Fortschritte in der Xenotransplantation

Seit längerem wird an der Xenotransplantation geforscht, um eines Tages das Problem des Mangels an Spenderorganen zu lösen. Das Schwein gilt als bevorzugter Spender, da viele seiner Organe denen des Menschen anatomisch und physiologisch ähneln und es problemlos zu züchten ist. Zahlreiche gentechnische Anpassungen verbessern die Kompatibilität weiter. Die Transplantation von Schweineherzen ist am weitesten erforscht, schon in wenigen Jahren sollen sie zum Einsatz kommen. Was sind die neusten Entwicklungen und wie sieht es bei anderen dringend benötigten Organen aus?

Der Veterinärmediziner Prof. Dr. med. vet. Eckhard Wolf arbeitet am Genzentrum der LMU München an der gezielten genetischen Modifikation von Schweinen als Spender von Zellen, Geweben und Organen für die Xenotransplantation. Er beantwortet unsere Fragen zum aktuellen Stand der Forschung.

2018 beschrieben Prof. Reichart und Kollegen in einem Nature-Beitrag eine erfolgreiche Transplantation von Schweineherzen in Paviane (1). Um der geringeren Körpergröße der Primaten Rechnung zu tragen, war die Verwendung juveniler Schweineherzen unter Einsatz wachstumshemmender Medikamente entscheidend. Nun hat die Forschungsgruppe um Prof. Wolf eine neue Schweinelinie gezüchtet, bei denen das Gen für den Rezeptor des Wachstumshormons Somatotropin (engl. GHR) gezielt mutiert wurde (2), ein sogenannter Gen-Knockout. Diese Schweine bleiben auch als erwachsene Tiere klein.

Macht der GHR-Knockout eine medikamentöse Wachstumshemmung im Modellorganismus Pavian überflüssig?

Prof. Wolf: Es ist geplant, Herzen dieser Knockout-Schweine als orthotopen Herzersatz bei Pavianen zu verwenden mit dem Ziel, Überlebenszeiten von einem Jahr und mehr zu erreichen. Ob wir dabei komplett ohne medikamentöse Wachstumshemmung auskommen, können wir erst sicher nach den ersten Transplantationsexperimenten sagen.

In einem GHR-Knockout Schwein bleibt das Herz klein, da die systemische und lokale Konzentration des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF1) stark vermindert ist. Nach der Transplantation in einen Pavian wäre das Herz normalen zirkulierenden Konzentrationen von IGF1 ausgesetzt, wir gehen aber davon aus, dass die lokale Produktion von IGF1 im Xenotransplantat vermindert sein wird. Zudem können im Fall von GHR-Knockout Spenderschweinen ältere Tiere verwendet werden, welche die steilste Phase ihrer Wachstumskurve schon hinter sich haben. Insofern würde ich auf jeden Fall einen positiven Effekt erwarten.

Sind wir hierdurch einem Termin für eine Ersttransplantation im Menschen näher gerückt?

Prof. Wolf: Eine Überlebenszeit der Empfängerpaviane von einem Jahr würde sicher die Motivation der Zulassungsbehörde, eine klinische Pilotstudie zuzulassen, erhöhen. Aber die 2018 von uns erzielten sechs Monate Überlebenszeit der Paviane mit medikamentöser Wachstumshemmung zeigen bereits, dass die xenogene Herztransplantation funktionieren kann.

Prof. Reichart erwähnte 2019 in einem Interview mit transplant campus, dass idealerweise vor dem Einsatz zur Transplantation in Menschen neue transgene Schweinelinien gezüchtet werden sollten, bei der alle genetischen Veränderungen sauber auf einem einzigen Lokus liegen und bei denen zur verbesserten immunologischen Kompatibilität noch weitere Schweinantigene entfernt werden sollten.

Gibt es diese Schweinelinien inzwischen?

Prof. Wolf: Es gibt Zellkulturen mit der richtigen Kombination von genetischen Modifikationen, aus denen derzeit mittels Kerntransfer (Klonen) die Schweine erstellt werden.

In diesen Zellen sind drei Gene inaktiviert (GGTA1, CMAH und B4GALNT2), deren Produkte Zuckerstrukturen auf der Oberfläche von Schweinezellen synthetisieren, die nach der Xenotransplantation eine hyperakute Abstoßung triggern, wie zum Beispiel α1,3-Galaktosyltransferase. Zudem tragen sie im GGTA1-Lokus zusätzlich zwei menschliche Gensequenzen (hCD46 und hTHBD), von denen eine gegen die Abstoßung wirkt und die andere einer Blutgerinnung im transplantierten Xeno-Herzen vorbeugt.

Wir gehen im Moment davon aus, dass diese basale Kombination von genetischen Modifikationen ausreichen sollte, um die Organe dieser Schweine für die Verwendung in menschlichen Empfängern geeignet zu machen. Die Spenderschweine müssen außerdem frei von Krankheitserregern sein, die den Menschen infizieren können, also eine sterile Aufzucht erhalten.

Sie führen eine Reihe genetischer Modifikationen (3) auf und erwähnen, dass je nach Anwendung Schweine mit verschiedenen Kombinationen dieser Eigenschaften geeignet sind. Gilt hier „je mehr Anpassungen, desto besser“?

Prof. Wolf: Ein wesentlicher Unterschied ergibt sich zwischen xenogenen Organen und Geweben/Zellen. Transplantiert man ein komplettes Organ, so stammen die Blutgefäße vom Schwein und es fließt Blut von nichthumanen Primaten oder Menschen durch xenogene Blutgefäße. Deshalb schließt in diesem Fall eine genetische Modifikation der Spendertiere blutgerinnungsregulierende Proteine wie das humane Thrombomodulin ein. Bei der Transplantation von (unverkapselten) Pankreasinseln ist das nicht erforderlich, da sie schnell durch Kapillaren des Empfängers vaskularisiert werden.

Mehr als die fünf oben genannten Modifikationen halten wir bei einer Organtransplantation nicht für unbedingt nötig.

Sie stellen für die nächsten Jahren klinische Xenotransplantationsstudien in Aussicht. Welche Gewebe oder Organe kommen als erstes in Frage?

Prof. Wolf: Neben dem Herzen und Herzklappen können in absehbarer Zeit Nieren, Pankreasinseln und Corneae transplantiert werden, später möglicherweise auch Leber und Lunge. Als Empfänger würde sich im Prinzip jeder Patient eignen, der einen Organersatz benötigt, ihn aber nicht bekommen kann. Die Warteliste für Nieren ist hier am längsten.

Wann wird der erste Mensch ein Schweineherz erhalten?

Prof. Wolf: Das kann man im jetzigen Stadium nicht genau vorhersagen. Aber ein Zeitraum von 3-5 Jahren scheint für eine xenogene Herztransplantation nicht unrealistisch.

Was ist der jeweilige Entwicklungsstand bei der Xeno-Transplantation anderer Organe als dem Herzen, was sind jeweils die größten Stolpersteine?

Prof. Wolf: Bei der Niere werden in nichthumanen Primaten Überlebenszeiten von über einem Jahr erreicht, aber im Vergleich zum Herzen sind die Ergebnisse inkonsistent. Der kürzlich publik gemachte Versuch, einer hirntoten Patientin in der Leiste eine Schweineniere anzuschließen (4), trägt wenig zur Klärung der offenen Fragen bei. Der Versuch lief dafür zu kurz; zudem wurde eine Schweineniere mit nur einer genetischen Modifikation verwendet (GGTA1 Knockout). Bei der Leber gibt es in nichthumanen Primaten Überlebenszeiten von nur wenigen Wochen. Zudem sind die physiologischen Unterschiede sehr groß, so dass die xenogene Lebertransplantation bislang als Übergangslösung gesehen wird, bis sich die eigene Leber nach einem akuten Leberversagen erholt hat oder ein menschliches Organ als Ersatz zur Verfügung steht. Die Forschung zur Lungentransplantation steht noch ganz am Anfang ohne konsistente Langzeitergebnisse.

Redaktion transplant campus: Vielen Dank für das Interview

Literatur

  1. Längin M, Mayr T, Reichart B et al. Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation. Nature 2018; 564, 430-433.
  2. Hinrichs A, Riedel EO, Klymiuk N, et al. Growth hormone receptor knockout to reduce the size of donor pigs for preclinical xenotransplantation studies. Xenotransplantation 2021;28:e12664.
  3. Wolf E, Reichert B Xenotransplantation solider Organe. Nephrologe 2021; 16:138-144.
  4. Xenotransplantation verwendete von FDA zugelassene Species. Ärzteblatt online, 21.10.2021

    Autor: Redaktion transplant campus; Interviewpartner: Prof. Dr. med. vet. Eckhard Wolf

    Autor: Redaktion transplant campus

    Interviewpartner:
    Prof. Dr. med. vet. Eckhard Wolf
    Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie
    Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität München

    Disclosures

    E. Wolf ist Mitgründer der XTransplant GmbH

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