Autor:  Prof. Dr. med. Burkhard Tönshoff - Datum: 12.07.2021

Die Rolle des Darmmikrobioms in der Organtransplantation

Trotz kontinuierlicher Verbesserung des Transplantations-Outcomes in den letzten Jahren besteht weiterhin ein gesundheitliches Risiko u.a. durch Transplantatabstoßung und Immunsuppressiva-induzierte Komplikationen wie Infektionen und Malignome. Es besteht daher Bedarf für innovative und personalisierte therapeutische Konzepte. Eine Rolle bei der Verbesserung des Transplantat-Outcomes könnte das Darmmikrobiom spielen. In diesem Zusammenhang berichtet Prof. Dr. med. Burkhard Tönshoff über das Darmmikrobiom und seinen potenziellen Einfluss.

So beeinflusst das Darmmikrobiom Gesundheit und Krankheit

Nachdem Bakterien lange nur als Krankheitserreger betrachtet wurden, zeigen neuere Erkenntnisse ihre Bedeutung für unsere Gesundheit auf. Bakterien finden sich auf fast allen Körperoberflächen und Schleimhäuten, wobei der Dickdarm am dichtesten besiedelt ist, und werden in ihrer Gesamtheit als Mikrobiom bezeichnet.

Die funktionelle Zusammensetzung des Darmmikrobioms im Erwachsenenalter ist weitestgehend stabil, wird aber von folgenden Faktoren beeinflusst:

  • Intrinsische Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht, Gesundheitsstatus)
  • Extrinsische Faktoren (z.B. Diät, Lifestyle)
  • Medikamente (größter Einfluss)

Übersichtsartikel: Bedeutung des Darmmikrobioms bei der Organtransplantation

Dieser Artikel basiert auf dem aktuellen Review Bedeutung des Darmmikrobioms bei der Organtransplantation in Der Nephrologe (1). Darin fasst ein Ärzte- und Wissenschaftler-Team die Erkenntnisse zum Einfluss des Darmmikrobioms auf transplantationsassoziierte Komplikationen sowie seinen potenziellen Einfluss auf die immunsuppressive Behandlung zusammen. Das Mikrobiom birgt Potenzial als diagnostischer Biomarker und für therapeutische Interventionsansätze und könnte die Transplantationsmedizin nachhaltig beeinflussen.

Zum Abstract des Übersichtsartikels

Das Darmmikrobiom hat sowohl physiologische Funktionen wie Entwicklung und Reifung des Immunsystems, Biosynthese von Vitaminen und Kolonisationsresistenz gegen das Eindringen von Krankheitserregern, kann aber z.B. durch die Produktion von Urämietoxinen und die Beeinflussung von Zytokinspiegeln und antigenpräsentierenden Zellen auch zur Pathophysiologie von Erkrankungen beitragen. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich eine aktuelle Übersichtsarbeit mit der Bedeutung des Darmmikrobioms bei Organtransplantationen (siehe Infokasten oben). (1).

Bakterielle Dysbiose als Folge von Organtransplantation?

Das Darmmikrobiom interagiert sowohl mit dem Immunsystem als auch mit einer Vielzahl an Medikamenten, was es zu einem interessanten Forschungsgebiet auch im Bereich der Organtransplantation macht.

Bei nierentransplantierten Patienten zeigte sich eine Tendenz zu einem dysbiotischen Darmmikrobiom (siehe Infokasten rechts), allerdings ist noch unklar, welchen Einfluss das genau hat.

Dysbiotisches Darmmikrobiom

Ein dysbiotisches Darmmikrobiom ist durch eine geringe Biodiversität und eine hohe Dichte an fakultativen Pathogenen wie z.B. Proteobacteria gekennzeichnet.

Daten aus anderen transplantationsmedizinischen Disziplinen wie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) deuten jedoch auf einen Zusammenhang zwischen Darmmikrobiom und Outcome hin. (2) Patienten mit einem dysbiotischen Darmmikrobiom nach HSZT zeigten ein verringertes Gesamtüberleben (3) sowie eine erhöhte Inzidenz einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD). Mögliche Ursachen könnten die Abnahme von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA), die u. a. wichtig für die Aufrechterhaltung der Darmhomöostase sind, sowie die Begünstigung des Wachstums von immunaktivierenden Bakterien sein.

Dysbiose im Kontext der Organtransplantation: Implikationen für die Klinik

Transplantatabstoßung

Das Risiko einer Rejektion ist je nach Patient unterschiedlich und nur schwer vorherzusagen. Invasive Organbiopsien sind weiterhin der Goldstandard zur Diagnose einer Abstoßungsreaktion, aber das Darmmikrobiom könnte als nicht-invasiver Biomarker zusätzliche Informationen geben. Präklinische Studien im Mausmodell legen eine Assoziation von interindividuellen Unterschieden des Darmmikrobioms und dem Auftreten von Rejektionen nahe. Die wenigen klinischen Studien auf diesem Gebiet zeigten zwar einen Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und dem Auftreten einer Abstoßungsreaktion, es war jedoch kein spezifisches studienübergreifendes mikrobielles Muster zu erkennen. (4) Hier wären weitere präklinische Arbeiten sowie multizentrische Studien hilfreich.

Interaktion von Darmmikrobiom und Immunsuppressiva

Das Darmmikrobiom kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln auf verschiedenen Wegen beeinflussen. Einerseits können Medikamente direkt durch Bakterien modifiziert werden, andererseits können bakterielle Metabolite die Ausscheidung von Medikamenten beeinflussen. Sowohl die direkte Metabolisierung von Immunsuppressiva als auch der Einfluss von Darmbakterien auf die Aktivität von Leberenzymen könnte ursächlich für interindividuelle Unterschiede in Exposition, Wirksamkeit und Toxizität sein.

Umgekehrt können Immunsuppressiva das Wachstum einzelner Bakterien selektiv hemmen oder fördern und so das Mikrobiom verändern. In präklinischen Studien konnte belegt werden, dass humane Darmbakterien Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil (MMF) metabolisieren können. So sind bestimmte Bakterien in der Lage, Tacrolimus in einen weniger aktiven Metaboliten umzuwandeln. Klinische Beobachtungsstudien legen einen Zusammenhang von Tacrolimus und MMF mit einer verminderten bakteriellen Diversität nahe. Für MMF konnte zudem eine mögliche mechanistische Erklärung für das Auftreten gastrointestinaler Toxizität gezeigt werden: Bakterielle Enzyme greifen aktiv in den enterohepatischen Kreislauf ein und hemmen dadurch die Inaktivierung und Elimination von Mycophenolsäure, dem aktiven Metaboliten von MMF.

Therapeutische Interventionen rund um das Mikrobiom

Die Wirksamkeit bakterieller Interventionen, wie sie in Tabelle 1 dargestellt sind, wurde in verschiedenen Studien außerhalb der Transplantationsmedizin bereits belegt.

Um diese Interventionsstrategien auch für Transplantationspatienten nutzen zu können, ist ein besseres Verständnis des Mikrobioms im Kontext der Organtransplantation nötig.

Bakterielle Intervention


Von oben nach unten:

Zunehmende Präzision
der Maßnahmen   


Ernährung
Stuhltransplantation
Pro-, Prä-, Postbiotika
Phagen


Tabelle 1:
Bakterielle Interventionen mit unterschiedlicher Präzision (1)

Ernährung

Die Ernährung hat einen starken Einfluss auf das Darmmikrobiom. Verschiedene Studien legen einen Zusammenhang von Ernährung und Symptomen bzw. Komplikationen bei bestimmten Erkrankungen nahe, u. a. bei HSZT. Aufgrund der mangelnden Studienlage im Bereich der Organtransplantation können aktuell noch keine Ernährungsempfehlungen abgegeben werden.

Stuhltransplantation

Bisher kommt die Stuhltransplantation („fecal microbiota transplantation“, FMT) v. a. im Kontext rezidivierender Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI) zum Einsatz. In einer wegweisenden Interventionsstudie zeigte die FMT hier eine Erfolgsrate von 94%. Die Wiederherstellung der Diversität des Mikrobioms sowie eine Milderung der Symptome einer Dysbiose sind positive Effekte, die auch unabhängig von CDI beobachtet werden können. Die FMT ist ein vielversprechender Ansatz, ein routinemäßiger Einsatz wird aktuell noch durch verschiedene Faktoren erschwert.

Pro-, Prä- und Postbiotika

Probiotika sind lebende Bakterien, die oral supplementiert werden. In präklinischen Interventionsstudien verminderte die Verabreichung bestimmter Probiotika die Immunaktivierung und Medikamententoxizität bei Organtransplantierten. (5) Es sollte jedoch das potenzielle Infektionsrisiko bei der Verabreichung lebender Mikroorganismen an immunsupprimierte Patienten beachtet werden.

Präbiotika sind Nahrungsbestandteile, die selektiv das Wachstum nützlicher Darmbakterien fördern sollen. Die Effekte einer mit Ballaststoffen angereicherten Ernährung auf das Outcome bei Transplantationspatienten werden in aktuellen Interventionsstudien auf dem Gebiet der HSZT untersucht.

Postbiotika sind Moleküle, wie z.B. bakterielle Metabolite, die sich positiv auf die Gesundheit auswirken sollen und den bakteriellen Metabolismus komplett umgehen. Somit entfallen die Gesundheitsrisiken und technischen Schwierigkeiten der Verabreichung lebender Organismen. Eine Assoziation der Supplementierung von SCFA mit einem verringerten Schweregrad einer GvHD wird durch vielversprechende interventionelle klinische Studien bei HSZT-Patienten nahegelegt. (6)

Therapie mit Phagen

Bakteriophagen (oder kurz: Phagen) sind Viren, die Bakterien infizieren. Die bemerkenswerte Spezifität von Phagen könnte helfen, das Wachstum einzelner krankheitsfördernder Bakterienarten zu hemmen oder Krankheitserreger zu eliminieren. Vor- und Nachteile dieser Therapie sind in Tabelle 2 dargestellt. Bisher ist das klinische Wissen über ihren therapeutischen Nutzen jedoch begrenzt, insbesondere im Bereich der Transplantationsmedizin.

VorteileNachteile
  • Spezifität
  • Geringe inhärente Toxizität
  • Breites Zielspektrum
  • Enger Wirksamkeitsbereich
  • Fehlende Biodatenbanken
  • Schwierigkeiten mit Patentierbarkeit

 Tabelle 2:  Vor- und Nachteile der Therapie mit Phagen (1)

Ausblick

  • Erste Studien zum Einfluss des Mikrobioms auf Organtransplantationen befinden sich im Anfangsstadium. Für ein tieferes Verständnis sind weitere und größere Studien nötig.
  • Mikrobiombasierte Biomarker, wie z.B. der Nachweis einzelner Markergene durch quantitative PCR, haben ein breites mögliches Einsatzfeld wie Früherkennung von Komplikationen und Risikostratifizierung, um eine personalisierte Therapie zu ermöglichen.
  • Bakterielle Interventionen unterschiedlicher Präzision könnten sowohl in der Therapie als auch in der Prävention zum Einsatz kommen.

Literatur

  1. Baghai Arassi M, Karcher N, Zeller G, Zimmermann M, Tönshoff B. Bedeutung des Darmmikrobioms bei der Organtransplantation, Der Nephrologe 2021; 16:154–159.
  2.  Baghai Arassi M, Karcher N, Zeller G, Zimmermann M, Tönshoff B. The gut microbiome in solid organ transplantation. Pediatr Transplant 2020; 24:e13866.
  3. Peled JU, Gomes ALC, Devlin SM et al. Microbiota as predictor of mortality in allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2020; 382:822–834.
  4. Kato K, Nagao M, Miyamoto K et al. Longitudinal analysis of the intestinal microbiota in liver transplantation. Transplant Direct 2017; 3:e144.
  5. Bromberg JS, Hittle L, Xiong Y et al. Gut microbiota–dependent modulation of innate immunity and lymph node remodeling affects cardiac allograft outcomes. JCI Insight 2018;3(19):e121045.
  6. Mathewson ND, Jenq R, Mathew AV et al. Gut microbiome–derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease. Nat Immunol 2016; 17:505–513.

    Autor

    Prof. Dr. med. Burkhard Tönshoff
    Stellv. Ärztlicher Direktor und leitender Oberarzt der Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neuropädiatrie, Stoffwechsel, Gastroenterologie, Nephrologie
    Ärztlicher Leiter, pädiatrische Nierentransplantation
    Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin,
    Universitätsklinikum Heidelberg

    Disclosures

    Forschungsgrants, Reisegrants, Vortragsgebühren und Teilnahme an Advisory-Boards von Astellas, Bristol-Myers Squibb, Chiesi, CSL Behring und Novartis

    Kommentare (0)

    Keine Kommentare gefunden!

    Neuen Kommentar schreiben