Autoren: Eriselda Keshi, Prof. Igor M. Sauer - Datum: 21.04.2020

3D-Druck von Organen und Geweben

Trotz aller Fortschritte in der Transplantationsmedizin wird deren Erfolg durch den zunehmenden Organmangel geschmälert. Die Schaffung transplantierbarer Organe mittels Tissue Engineering, also der biotechnologischen Herstellung komplexer Gewebestrukturen, stellt vor diesem Hintergrund eine mögliche Alternative dar. Eriselda Keshi und Prof. Igor M. Sauer geben einen Überblick über die technischen Methoden und den aktuellen Stand des 3D-Drucks von Organen und Geweben.

Tissue Engineering und 3D-Biodruck

Bei ausgeprägten Gewebe- oder Organverletzungen, Organversagen oder angeborenen Stoffwechseldefekten ist der Ersatz durch Organ- oder Zelltransplantation häufig die einzige kurative Therapieoption. Trotz aller Erfolge bei der Entwicklung adäquater immunsuppressiver Therapiekonzepte und der Erweiterung des Spenderpools durch Akzeptanz von beispielsweise älteren Organen oder der Lebendspende von Organen oder Organteilen wird der Erfolg der Transplantationsmedizin – insbesondere in Deutschland – durch den zunehmenden Mangel an (geeigneten) Organen geschmälert. Die Schaffung transplantierbarer Organe mit Methoden des Tissue Engineering, also der biotechnologischen Herstellung komplexer Gewebestrukturen, stellt vor dem Hintergrund dieser Problematik eine mögliche Alternative dar.

Die Anfänge des Tissue Engineering und der Regenerativen Medizin reichen in die 1980er Jahre zurück. Der Begriff wurde von Robert Langer und Joseph P. Vacanti eingeführt und beschreibt die Herstellung neuer, funktioneller lebender Gewebe mittels Zellen und formgebenden Gerüststrukturen. Postuliert man in diesem Kontext die Verwendung patienten-eigener (Stamm)-Zellen, ist im Bedarfsfall die Herstellung personalisierter und somit unter anderem immunologisch kompatibler Organe vorstellbar. Das dreidimensionale Drucken von Gewebe, 1986 von Charles W. Hull erstmals beschrieben, ist eine der dabei verwendeten Methoden. Die dabei angewandten Techniken ähneln den technischen Fertigungsverfahren, bei denen Material Schicht für Schicht aufgetragen und so dreidimensionale Gegenstände – beispielsweise aus Kunststoff – erzeugt werden. Ziel ist es hierbei, entweder dreidimensionale Strukturen aus biokompatiblen Substanzen aufzubauen oder aber direkt Zellen in sogenannten Biotinten so im Raum zu positionieren, dass diese anschließend zu komplexen Gewebestrukturen fusionieren können [1].

Nach Erläuterung des Konzepts des 3D-Biodrucks werden die beiden wesentlichen technischen Voraussetzungen für die Herstellung eines komplexen, funktionellen biologischen Konstrukts diskutiert: biokompatible 3D-Druck-Verfahren sowie die dafür notwendigen biokompatiblen Druckmaterialien (sog. „Tinten“) oder zellbasierten Biotinten.

Die Themen im Überblick:


Stand der Technik

3D-Druck, auch unter dem Namen Additive Manufacturing (AM) bekannt, ist die computergestützte Herstellung von Geweben und Organen durch eine schichtweise Abscheidung der biologisch kompatiblen Tinte oder zellbasierter, sogenannter Biotinte. Der geeignete Zelltyp, die verwendeten Biomaterialien und verschiedene, den Druckmaterialien zugesetzte Wachstumsfaktoren sorgen dabei nach entsprechender räumlicher Anordnung für eine komplexe Struktur.

Der Druckprozess besteht aus drei wesentlichen Schritten:

  • die Entwicklung von Druckplänen, i.e. Anweisungen für die Anordnung von Zellen und/oder Stützstrukturen im Raum
  • der eigentliche Druckvorgang
  • und anschließend die Organkonditionierung und -reifung.

Eine Biotinte ist eine Tintenformulierung aus verschiedenen Zellen und Biomaterialien, welche das Drucken mit lebenden Zellen ermöglicht. Wesentlicher Vorteil dieser Technologie ist die Möglichkeit, Zellen und Moleküle in der gewünschten Dichte, Funktionalität und histologischen Anordnung zu positionieren. [2] Denkbar wäre es, funktionelle Organe auf diese Weise herzustellen oder zu reparieren. Die Verwendung von patienteneigenen Zellen könnte dabei die Notwendigkeit der Immunsuppression verringern oder beseitigen. Vor Erreichen dieses Ziels liegt die Verwendung von dreidimensionalen humanen Gewebekonstrukten für das Medikamentenscreening oder die Modellierung bestimmter Krankheiten nahe. [3]


3D-Druck-Methoden

Bei der Auswahl des geeigneten Biodruckverfahrens muss die Zellverträglichkeit sorgfältig geprüft werden. Heutzutage sind Inkjet/Tintenstrahl-Biodruck, Extrusionsbiodruck und belichtungsbasierter Biodruck die am häufigsten verwendeten Druckverfahren, wobei der extrusionsbasierte Biodruck und der Inkjet-Biodruck die bevorzugten Methoden für den Druck lebender Zellen sind.

Inkjet-Biodruck ist ein Druckverfahren, das das Zielorgan oder -gewebe basierend auf einer digitalen Datei repliziert, indem es kleine Tintentropfen an vordefinierten Stellen freisetzt. Diese Tintentropfen enthalten die Zellen der Wahl in gewünschten Konzentrationen und können über thermische, piezoelektrische und elektromagnetische Ansätze erzeugt werden. [4] Der am häufigsten verwendete thermische Ansatz erwies sich durchaus als biokompatibel und zeigte in einer Studie ein Gesamtüberleben von mittels dieses Druckverfahrens positionierter Eierstockzellen von 90%. [5] Im Vergleich zu anderen bestehenden Druckverfahren ist der Inkjet-Biodruck eine kostengünstigere Alternative, da eine wasserbasierte Biotinte verwendet werden kann. Leider ist die Auflösung der gedruckten Konstrukte stark von der Düsengröße abhängig und die Technik geht mit einer thermischen und hohen mechanischen Belastung der Zellen einher.

Beim extrusionsbasierten Biodruck legt ein automatisches Robotersystem die Zellen und das Biomaterial der Wahl Schicht für Schicht über einen Flüssigkeitsdosierkopf ab. Das Robotersystem bewegt den Flüssigkeitsspender in der X-, Y- und Z-Achse und überträgt so die zuvor definierten Positionen in schichtweise und damit dreidimensionale Anordnungen der Zellen. Die Deposition der Biomaterial/Zelllösung kann auf drei verschiedene Arten erfolgen: pneumatisch, kolbenbasiert oder basiert auf Schneckengetriebe. Die Vorteile dieses Druckverfahrens sind die vergleichsweise hohe Depositionsgeschwindigkeit und eine breite Palette von Biomaterialien, die auf diese Weise abgegeben werden können. Moderne Drucker sind durchaus in der Lage, komplexe Organe zu drucken, da sie über mehrere Köpfe für verschiedene Biotinten und Zelltypen verfügen. Die Überlebensrate der Zellen im gedruckten Konstrukt ist jedoch geringer als bei anderen Verfahren und die damit realisierbaren Konstrukte sind durch eine niedrige Auflösung von mehr als 100 Mikrometern beschränkt. Darüber hinaus reduzieren häufig auftretende Okklusionen der Extrusionskanäle die Zuverlässigkeit des Verfahrens. [6]

Der Laser-assistierte Biodruck (LAB) basiert auf der Digital Light Processing (DLP) Technologie. Das Verfahren besteht aus einer digitalen Lichtverarbeitungseinheit, die jede Schicht des 3D-Modells durch den Boden eines Bioink-Reservoirs auf den Druckkopf projiziert. Das Bioink-Reservoir befindet sich unterhalb des Druckkopfes und ist mit der vorher vorbereiteten Bioink-Zellsuspension gefüllt. Mit jeder Schicht passt der Druckkopf seine Position auf der transparenten Projektionsfläche auf eine definierte Höhe an. Nachdem die letzte Schicht gedruckt ist, fährt der Druckkopf in seine Ausgangsposition [7].


Biotinten

Die für die erfolgreiche Gebekonstruktion notwendigen Eigenschaften einer Biotinte lassen sich in zwei Entitäten unterscheiden:

  • Materialeigenschaften, die eine schichtweise Positionierung von Substanzen und Zellen im Raum ermöglichen und
  • biologische Eigenschaften, insbesondere die Biokompatibilität, Zytokompatibilität und Bioaktivität.

Zu den am häufigsten verwendeten Biotinten gehören zellbeladene Hydrogele, aus dezellularisierter extrazellulärer Matrix (dECM) abgeleitete Biotinten und Zellsuspensionen. [8,9]

1. Zellbeladene Hydrogele können in natürliche Hydrogele – wie z. B. Agarose, Alginat, Chitosan, Kollagen, Gelatine, Fibrin und Hyaluronsäure – und synthetische Hydrogele – wie z. B. Pluron und Polyethylenglykol (PEG) – unterschieden werden. Darauf basierende Biotinten sind kostengünstig und werden daher am häufigsten verwendet. Zudem können sie im Rahmen verschiedener 3D-Druck-Technologien angewendet werden. Die natürlichen Hydrogele sind in der Lage, das Zellverhalten zu steuern, sie besitzen aber keine flexiblen mechanischen Eigenschaften. Synthetische Polymere hingegen fördern nicht das Zellwachstum und die Zellanhaftung, -ausbreitung und -differenzierung, besitzen aber sehr gute mechanische Eigenschaften, wie z. B. Robustheit, Festigkeit, einstellbare Gelierung und Stabilisierung, um das Bioprinting von Strukturen mit Form zu unterstützen. Daher werden beide Hydrogel-Typen häufig kombiniert verwendet.

2. Die Herstellung von dECM-basierten Biotinten erfordert zunächst die Dezellularisierung eines Organs oder Gewebes, um inhärentes zelluläres Material zu entfernen. Die dabei erhaltene ECM wird anschließend zu einem Pulver verarbeitet und solubilisiert. Dieser Ansatz ist besonders vielversprechend, da zu erwarten ist, dass die organspezifische Bioaktivität der ECM-Komponenten einen positiven Effekt auf die gedruckten Zellen hat. Die komplexe Herstellung macht dECM-basierte Tinten im Vergleich zu den zuvor genannten Biotinten jedoch sehr kostspielig.

3. Die Verwendung von Zellsuspensionen als Biotinte basiert auf der biologischen Selbstorganisation von Zellaggregaten mit oder ohne Hilfe einer Trägerstruktur. So besteht die Biotinte aus Zellspheroiden, die aus einer sehr hohen Anzahl von Zellen bestehen und dicht nebeneinander gedruckt werden. Im Rahmen der sich dann anschließenden Reifungs- und Selbstorganisationsphase entsteht das resultierende Gewebe auf Basis der physiologischen Aktivität der Zellen und der Zell-Zell-Interaktionen.


Anwendung des 3D-Biodrucks auf Organe und Gewebe

Das langfristige Ziel des 3D-Biodrucks von Organen menschlicher Größe wird derzeit noch durch Faktoren wie z. B. die Überlebensfähigkeit der Zellen während der Präparation der Biotinten, während des Druckvorgangs und in der Phase der Reifung oder die Gewährleistung der erforderlichen, mit Blut perfundierbaren Vaskularisierung der Strukturen limitiert. Bestimmte Gewebe und Organstrukturen konnten jedoch bereits erfolgreich mittels 3D-Druckverfahren hergestellt werden:

Knorpel und Knochen

Knorpeldefekte, die durch Arthrose, Alterung und Gelenkverletzungen verursacht werden, sind unter den Hauptursachen für Gelenkschmerzen und chronische Bewegungseinschränkungen. Die Behandlung basiert derzeit auf invasiven und kostspieligen Verfahren. Gedruckte Knorpel-/Knochen-Konstrukte sollen dabei angepasst an die individuellen anatomischen Situationen und an die physikalischen Eigenschaften hergestellt werden. Wesentliche Herausforderungen beim Tissue Engineering des Gelenkknorpels sind die notwendige Stabilisierung des Gewebes und die Integration in die Empfängerstrukturen. [10]

Der 3D-Druck von Knochen zielt auf das das Erreichen der physiologischen mechanischen Festigkeit bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der porösen Innenstruktur, welche dann Blutgefäße und Nerven aufnehmen kann. Dies konnte beispielsweise mit aus Stammzellen generierten funktionellen Osteoblasten und 3D-Druck mit Kollagen/Alginat basierter Biotinte erzeugt werden. Derartige gedruckte Konstrukte waren durch die Bildung eines hochmineralisierten Gewebes und knochenähnlicher Strukturen charakterisiert. Für die in vivo Bewertung wurden diese Konstrukte subkutan in immundefiziente Mäuse implantiert und nach 18 Wochen durch Mikro-CT untersucht. Die Untersuchung zeigte die Bildung von Hartgewebe und die Entstehung von Blöcken aus knochenähnlichem Material. [11]

Haut

Der 3D-Druck von Hautgewebe ist von großem klinischem Interesse, da großflächige Wunden und damit der Wegfall der wichtigen Barrierefunktionen bisher nur durch aufwändige chirurgische Eingriffe gedeckt werden können. Der 3D-Druck von Haut ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Zelltypen und Strukturen, wie z. B. Haaren, Schweißdrüsen sowie Nerven und Blutgefäßen, sehr kompliziert. Die Epidermis ist durch Keratinozyten (mit unterschiedlichem Differenzierungsgrad und die Dermis durch synthetische Substrate, azelluläre Matrixproteine oder Fibroblasten charakterisiert. [12] Michael et al. druckten ein mehrschichtiges, vollständig zellularisiertes Hautäquivalent auf der Basis von LAB, welches anschließend in die dorsale Hautfaltenkammer von Mäusen implantiert und in vivo über 11 Tage evaluiert wurde. Die Ränder der Hautkonstrukte integrierten sich gut in die umgebende Haut, ohne dass es zu entzündlichen oder nekrotischen Prozessen kam. Darüber hinaus konnte das Einsprossen kleiner Blutgefäße in die Hautkonstrukte nachgewiesen werden [13].

Gefäße

Das Gefäßsystem ist ein komplexes Netzwerk von Blutgefäßen unterschiedlicher Größe und variablen Durchmessern. Endothelzellen kleiden die innere Luminalfläche aus und spielen eine wichtige Rolle bei der Prävention der Thrombogenese. 14 Bei peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten (pAVK) oder koronarer Herzkrankheit wäre ein an die individuellen Anforderungen angepasstes, 3D-gedrucktes Gefäßtransplantat ein idealer Ersatz für künstliche Gefäßprothesen oder die Entnahme patienteneigener Gefäße. Bei der Herstellung von Gefäßen werden drei Strategien verfolgt: [14]

  • Die Herstellung von Bulkmatrizen mit integrierten Kanälen als azelluläre Matrizen
  • Die Platzierung von Endothelzellen und anschließende Selbst-Assemblierung zu perfundierbaren Gefäßstrukturen
  • und gerüstfreie Gefäßstrukturen.

Der 3D-Druck mit zellbeladenen Biotinten hat dabei die besten Ergebnisse gezeigt. So gelang es, ein gerüstfreies Gefäßkonstrukt aus multizellulären dreidimensionalen Spheroiden als Bausteine zu erzeugen: Die miteinander verschmolzenen Zellspheroide bildeten dabei erfolgreich Rohrstrukturen aus. [15]

Leber

Der Erfolg des 3D-Drucks für komplexere Strukturen wie die Leber hat bis dato nicht den gewünschten Erfolg gezeigt. Die Leber ist eines der komplexesten Organe im menschlichen Körper. Der Druck einer funktionellen Struktur erfordert die Rekonstruktion des komplexen Aufbaus des Leberparenchyms mit seinen diversen parenchymatösen Zellen sowie dem Gefäß- und Gallenwegsystem. Bislang konnten lediglich sehr kleine, repräsentative Gewebestrukturen gedruckt werden. So konnten beispielsweise zunächst Gerüste aus synthetischen Materialien (Polycaprolacton) hergestellt werden, welche anschließend mit HUVECs, menschlichen Lungenfibroblasten und kollagenverkapselten Rattenhepatozyten besiedelt wurden. Bei der Analyse dieser Konstrukte unter Zellkulturbedingungen konnte die intakte Proteinsynthese durch die Induktion der Albuminproduktion gezeigt werden. Die ebenfalls nachgewiesene Synthese von Harnstoff wurde als weiterer Indikator für eine intakte Hepatozytenfunktion genutzt. 16 Erste Erfolge konnten auch durch die Verwendung von ECM aus dezellulariserter Leber bei der Herstellung von Biotinten erzielt werden. [17]

Pankreas

Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) macht 5-10% der Bevölkerung mit Diabetes aus und wird derzeit mit täglicher exogener Insulinverabreichung behandelt. Diese ist jedoch nicht in der Lage, die physiologische rückgekoppelte Insulinabgabe der Betazellen nachzuahmen. Die Suche nach alternativen Therapiemöglichkeiten hat zu verschiedenen innovativen Therapieoptionen geführt, darunter auch der 3D-Biodruck. Inseln sind sehr empfindliche, hypoxieanfällige Zellstrukturen. Die Einbindung in dreidimensionale Gewebestrukturen erfordert abbaubare Gerüste, die das Einsprossen der Kapillargefäße und den Austausch der Materialien durch die von den Zellen produzierte ECM, also die Nachbildung der Mikroumgebung der Bauchspeicheldrüse, ermöglichen. [18] Das am häufigsten verwendete Druckverfahren im Bereich des 3D-Biodrucks von exokrinem Pankreasgewebe ist der Extrusionsdruck. So wurde in einer Studie ein alginatbasiertes, inselzellbeladenes 3D-Konstrukt gedruckt, bei welchem Inseln in die Alginatlösung gemischt wurden und ihre Lebensfähigkeit dort erhalten blieb. [19]

Herz

Bei mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht häufig die Notwendigkeit des Organ- oder Gewebeersatzes. [20] Da die Zahl der Herzspender begrenzt ist, müssen neue Alternativen zur Regeneration des infarzierten Herzens entwickelt werden. 3D-Druck kombiniert Biomaterialien, die als temporäre Gerüste dienen, mit Herzzellen. Diese Biomaterialien unterstützen die Herzzellen mechanisch und fördern ihre Reorganisation in ein funktionsfähiges Gewebe, so dass ein Herzpatch entsteht, das auf das defekte Herz transplantiert werden kann. [21] Die am häufigsten verwendeten Biomaterialien sind Kollagen, Alginat, Gelatine oder dezellularisiertes ECM. Trotz der guten Verarbeitbarkeit sind diese mit einer hohen Degenerationsrate verbunden, die zu einer geringen mechanischen Stabilität des Patches führt.

Erste Erfolge mit gedruckten Myokardpatches auf Basis von ventrikulären Vorläuferzellen konnten im Hinblick auf die Augmentierung des nativen Myokardgewebes erzielt werden. [22] Ein spontan sich kontrahierendes, also „schlagendes“ Patch auf Basis von Zellspheroiden aus humanen induzierten, von pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Kardiomyozyten, Fibroblasten und ECs wurde ebenfalls mittels 3D-Druckverfahren hergestellt. Hier wurde auf die Anwendung eines stützenden Biomaterials verzichtet, indem der 3D-Bioprinter die einzelne Zellspheroiden mittels Vakuumsauger aufnimmt, sie auf ein Nadelarray auflädt und so deren spontane Fusion induziert. Das Herzgewebe wird dann aus dem Nadelarray entfernt und weiter kultiviert. [23] Bejleri et al. entwickelten ein Herzpatch aus nativer kardialer ECM und pädiatrischen menschlichen Herzvorläuferzellen, das als epikardiales Gerät zur Freisetzung parakriner Faktoren in das dysfunktionale Epikard eingesetzt werden konnte. [24] Jang et al. druckten ein prävaskularisiertes Herzpatch aus humanen Herzvorläuferzellen und mesenchymalen Stammzellen und einer gewebespezifischen Biotinte. Durch die Implantation des hergestellten Patches in ein Ratten-Myokardinfark-Model konnten sie zeigen, dass das Herzpatch eine Verringerung des kardialen Remodelings und der Fibrose bewirkt und die Kardiomyogenese und Neovaskularisierung am verletzten Myokard fördert. [25]


Fazit

Der 3D-Druck von Organen und Geweben ist eine noch vergleichsweise junge Technologie welche im Idealfall Lösungen für zwei der größten Probleme in der Transplantationsmedizin adressieren könnte: Mangel an verfügbaren Spenderorganen und – qua Verwendung patienteneigener (Stamm-)Zellen – ggf. auch deren Immunogenität. Der derzeitige Stand der Technik erlaubt bereits den Druck auch komplexerer Gewebe – von der Herstellung transplantabler Organe sind wir derzeit aber noch entfernt.

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Autor: Eriselda Keshi, Prof. Dr. med. Igor M. Sauer

Autoren:

Eriselda Keshi
Doktorandin/Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Chirurgische Klinik
Campus Charité Mitte/Campus Virchow-Klinikum
Experimentelle Chirurgie und Regenerative Medizin
Charité – Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. med. Igor M. Sauer
Leitender Oberarzt (Campus Virchow-Klinikum)
Bereichsleitung Forschung und Experimentelle Chirurgie (Campus Charité Mitte/Campus Virchow-Klinikum)
Charité – Universitätsmedizin Berlin


Disclosures

Keine Interessenskonflikte

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