Autor: Jan Ehlert (Redaktion transplant campus) - Datum: 16.09.2019

Letermovir zur CMV-Prävention bei Transplantatempfängern

Letermovir ist ein neuartiger viraler Terminaseinhibitor, der derzeit für die Prophylaxe gegen Cytomegalie (CMV)-Infektionen nach allogener Stammzelltransplantation zugelassen ist. Der Einsatz von Letermovir ist bei solider Organtransplantation befindet sich derzeit noch in der klinischen Entwicklung. Die Substanz könnte jedoch eine vielversprechende Ergänzung zu den derzeit verfügbaren Therapien zur CMV-Prävention darstellen.

Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, Maertens J, Dadwal SS, Duarte RF, Haider S, Ullmann AJ, Katayama Y, Brown J, Mullane KM, Boeckh M, Blumberg EA, Einsele H, Snydman DR, Kanda Y, DiNubile MJ, Teal VL, Wan H, Murata Y, Kartsonis NA, Leavitt RY, Badshah C. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med 2017; 377:2433-2444. Zum kostenlosen Volltext der Studie

Stoelben S, Arns W, Renders L, Hummel J, Mühlfeld A, Stangl M, Fischereder M, Gwinner W, Suwelack B, Witzke O, Dürr M, Beelen DW, Michel D, Lischka P, Zimmermann H, Rübsamen-Schaeff H, Budde K. Preemptive treatment of Cytomegalovirus infection in kidney transplant recipients with letermovir: results of a Phase 2a study. Transpl Int 2014; 27:77-86. Zum kostenlosen Volltext der Studie

Antivirale Medikamente bei CMV

Infektionen mit dem Cytomegalievirus (CMV) gehören zu den häufigsten viralen Komplikationen nach solider Organtransplantation und allogener Stammzelltransplantation und sind eine wichtige Ursache für eine erhöhte Morbidität und Mortalität. Bei der Prävention von CMV-Infektionen sind Inhibitoren der viralen DNA-Polymerase die wichtigste Therapiesäule. Hier werden besonders Ganciclovir und Valganciclovir eingesetzt, Foscarnet und Cidofovir sind alternative Therapieoptionen. Die antivirale Therapie ist jedoch oft mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden, unter anderem mit Myelosuppression und Nephrotoxizität, aber auch mit der Entwicklung von Resistenzen. (1, 2)

Inhibition der viralen Terminase durch Letermorvir

Einige antivirale Medikamente befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung – darunter Letermovir, das als Inhibitor des von UL56 kodierten CMV-Virus-Terminase-Komplexes einen neuartigen Wirkmechanismus aufweist. Letermovir zeigt ein günstiges pharmakokinetisches Profil und eine gute Verträglichkeit (vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen). Es liegt sowohl in oraler als auch in intravenöser Formulierung vor und hat keine Kreuzintoleranzen mit anderen derzeit angewendeten Anti-CMV-Substanzen. Letermovir deckt weder Herpes-simplex-Virus noch Varizella-zoster-Virus ab, so dass hier eine zusätzliche antivirale Prophylaxe erforderlich sein kann. (1, 2)

Letermovir zur CMV-Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation

Letermovir wurde Ende 2017 zur Prophylaxe der CMV-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation zugelassen. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 565 CMV-seropositiven allogenen Stammzelltransplantations-Empfängern. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten für 14 Wochen nach der Transplantation täglich 480 mg Letermovir (oder 240 mg bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin) oder Placebo. (3)

Unter den 495 Patienten mit nicht nachweisbarer CMV-DNA bei Randomisierung hatten bis zur Woche 24 nach der Transplantation deutlich weniger Patienten in der Letermovir- als in der Placebogruppe eine klinisch signifikante CMV-Infektion (122 von 325 Patienten [37,5%] vs. 103 von 170 Patienten [60,6%], p<0,001). (1, 3)

Nebenwirkungen waren in der Regel nur gering ausgeprägt und in beiden Gruppen ähnlich: 18,5% der Letermovir- und 13,5% der Placebo-Patienten litten unter Erbrechen. Ödeme traten bei 14,5% bzw. 9,4% und Vorhofflimmern oder -flattern bei 4,6%. bzw. 1,0% der Patienten in der Letermovir- oder Placebo-Gruppe auf. (3)

Letermovir bei Patienten nach solider Organtransplantation

Letermovir ist bisher bei solider Organtransplantation noch für keine klinische Indikation zugelassen. Allerdings könnte Letermovir hier eine vielversprechende Ergänzung zu den derzeit verfügbaren Therapien zur CMV-Prävention darstellen. Der Einsatz von Letermovir für Empfänger von CMV-positiven Organtransplantaten befindet sich derzeit noch in der Entwicklung. (1, 2)

CMV-Prophylaxe mit Letermovir: Seit 2018 läuft die Rekrutierung für eine Phase-III-Studie, in der die Rolle von Letermovir als CMV-Prophylaxe bei Nierentransplantationsempfängern mit CMV-Hochrisiko (CMV D+/R-) untersucht wird. Bei insgesamt 600 Studienteilnehmern soll eine Behandlung mit Letermovir mit dem aktuellen Therapiestandard der Valganciclovir-Prophylaxe verglichen werden (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03443869). (1, 5)

Letermovir in der Therapie von CMV-Infektionen und -Erkrankungen: Die Gabe von Letermovir als präemptive Therapie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-IIa-Studie bei Empfängern von Nierentransplantaten untersucht. In dieser Proof-of-Concept-Studie nahmen 27 Transplantatempfänger mit aktiver CMV-Replikation teil. Sie erhielten randomisiert ein 14-tägiges orales Behandlungsschema mit entweder Letermovir 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich oder ortsüblicher Standard of Care (SOC, meist Ganciclovir oder Valganciclovir). In allen Gruppen konnte ein statistisch signifikanter Rückgang der Anzahl an CMV-DNA-Kopien gegenüber Baseline beobachtet werden (40 mg 2 x täglich: p = 0,031; 80 mg 1 x täglich: p = 0,018; SOC: p = 0,001). Die Reduktion der Viruslast zwischen den Behandlungsgruppen war vergleichbar. Eine Virus-Clearance erreichten 6 von 12 Patienten (50%) unter Letermovir und 2 von 7 SOC-Patienten (28,6%). Letermovir war im Allgemeinen gut verträglich, kein Patient entwickelte während der Studie eine CMV-Erkrankung. Die Plasma-Talspiegel unter beiden Letermovir-Regimes waren gleich hoch. (1, 4)

Daneben gibt es noch wenige Fallberichte, die den erfolgreichen Einsatz von Letermovir in der Prophylaxe und Behandlung von zum Teil multiresistenten CMV-Erkrankungen nach Lungen- und Herztransplantation beschreiben. Eine Sorge beim Einsatz von Letermovir könnte sein, dass sich unter der Behandlung leicht Resistenzen entwickeln, was sowohl im experimentellen als auch im klinischen Bereich beobachtet werden konnte. (1, 2)

Fazit

Letermovir ist ein neuartiger viraler Terminase-Inhibitor, der derzeit für die CMV-Prophylaxe bei CMV-seropositiven Empfängern nach allogener Stammzelltransplantation zugelassen ist. Ob Letermovir in Zukunft bei weiteren klinischen Indikationen wie der soliden Organtransplantation eingesetzt wird, muss noch weiter in Studien geklärt werden. Das günstige Verträglichkeitsprofil von Letermovir sowie der einzigartige Wirkmechanismus könnten eine willkommene Ergänzung zu CMV-Therapeutika darstellen, unter anderem bei Resistenz gegen Polymerase-Inhibitoren oder in der Kombinationstherapie. (1)

Literatur

  1. Helou GE, Razonable RR. Letermovir for the prevention of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients: an evidence-based review. Infect Drug Resist 2019; 12:1481-1491.
  2. Kotton C et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018;102: 900-931.
  3. Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med 2017; 377:2433-2444.
  4. Stoelben S et al. Preemptive treatment of Cytomegalovirus infection in kidney transplant recipients with letermovir: results of a Phase 2a study. Transpl Int 2014; 27:77-86.
  5. Letermovir Versus Valganciclovir to Prevent Human Cytomegalovirus Disease in Kidney Transplant Recipients (MK-8228-002). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03443869

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