Autor: Redaktion transplant campus  - Datum: 01.07.2022

Erste Schweineherz-Xenotransplantation: Keine typische Abstoßungsreaktion

Anfang des Jahres wurde in den USA einem Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz zum ersten Mal weltweit ein genmodifiziertes Schweineherz transplantiert. Zwei Monate danach verstarb er. Im New England Journal of Medicine veröffentlichten der beteiligte Chirurg und sein Team jetzt erste Details zu dem Fall. Dabei wurde eines klar: Es gab keine Anzeichen für eine Abstoßung.

Weltweit erste Transplantation eines Xeno-Herzens in einen herzkranken Patienten

Der 57-jährige Mann litt unter einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie und war auf eine venoarterielle extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) angewiesen, wie Griffith et al. im New England Journal of Medicine berichten. (1, 2) Die Operation war die einzige verfügbare Behandlungsmöglichkeit für ihn. Er war nicht für Standardtherapien geeignet, auch nicht für ein herkömmliches Allotransplantat, und erhielt ein Herz von einem gentechnisch veränderten Schwein. Für die Operation hatte die FDA eine Notfallgenehmigung im Rahmen des Compassionate-use-Programms erteilt.

Vorkehrungen, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern

Das Spenderschwein stammte aus einem Zuchtprogramm der US-amerikanischen Firma Revivicor. Bei dem Schwein waren 10 individuelle Genveränderungen vorgenommen worden, um eine Abstoßung durch das menschliche Immunsystem zu verhindern und ein stärkeres Wachstum des Spenderorgans zu unterbinden.

Zur Vermeidung einer Transplantatabstoßung erhielt der Mann außerdem eine umfassende immunsuppressive Behandlung, u. a. eine T- und B-Zell-depletierende Induktion und eine experimentelle Immunsuppression mit KPL-404, einem humanisierten monoklonalen Anti-CD40-Antikörper zur Blockierung der CD40-Kostimulation.

Spenderherz funktionierte über mehrere Wochen gut, bevor es sich rapide verschlechterte

Der Patient wurde von der ECMO entwöhnt und erholte sich zuerst. Im weiteren Verlauf verschlechterte sich sein Zustand jedoch und er musste aufgrund verschiedener postoperativer Komplikationen behandelt werden (u. a. Peritonitis, Lungen-Infiltrationen).

Das Xenotransplantat funktionierte zuerst normal, ohne dass eine Abstoßung festgestellt wurde. Am Tag 49 wurde in der Echokardiografie eine LVEF von 65-70 % gemessen. Doch es zeigte sich auch eine starke Verdickung der linken und der rechten Ventrikelwand sowie eine reduzierte linksventrikuläre Kammergröße und eine deutliche Verschlechterung des Global Longitudinal Strain, ein Maß für die linksventrikuläre Globalfunktion. In der Folge musste wieder eine ECMO eingeleitet werden.

In einer Herzmuskelbiopsie am Tag 50 wurden keine sicheren Zeichen einer Transplantat-Abstoßung entdeckt. Es kam zu einem Anstieg des Troponins und der zellfreien DNA des Transplantats im Blut. Die Ärzte vermuteten eine atypische Manifestation einer Antikörper-vermittelten Abstoßung und leiteten eine Behandlung ein.

Erst am Tag 56 wurde eine pathologische Antikörper-vermittelte Abstoßung ISHLT Grad 1 gefunden. Zu diesem Zeitpunkt waren bereits 40 % der Herzmuskelzellen abgestorben. Aufgrund des schlechten Zustands des Patienten und der starken Schädigung des Xenotransplantats kamen die Ärzte im Beisein der Familie des Patienten zu dem Schluss, die lebenserhaltenden Maßnahmen am Tag 60 einzustellen, sodass der Patient dann am Tag 60 verstarb.

Keine typische Abstoßungsreaktion nachweisbar

Mittlerweile liegen erste Autopsie-Daten des Xenotransplantats vor. Laut Autopsie-Bericht war das Spenderherz ödematös und hatte sein Gewicht fast verdoppelt (600 g vs. 328 g). „Unsere Autopsie-Ergebnisse zeigten keine Anzeichen einer Abstoßung“, berichtete Griffith. „Stattdessen sahen wir eine Verdickung und spätere Versteifung des Herzmuskels, die zu einer diastolischen Herzinsuffizienz führte.“ Eine systolische Dysfunktion war nicht aufgetreten.

Die histologische Untersuchung zeigte vereinzelte Myozytennekrosen, interstitielle Ödeme und Erythrozytenextravasate, ohne Anzeichen einer mikrovaskulären Thrombose. Dabei handelt es sich ebenfalls um Befunde, die nicht zu einer klassischen Abstoßungsreaktion beim Menschen passen, so die Autoren.

Mögliche Ursachen: Porcine CMV-Infektion oder Immunglobulin-Gabe?

Die genauen Mechanismen, die hinter diesen Veränderungen stecken, bleiben jedoch noch unklar. Durch ergänzende Untersuchungen sollen jetzt die Ursachen für das Xenotransplantat-Versagen und die klinische Verschlechterung des Patienten weiter identifiziert werden.

Mehrere Faktoren könnten zur Entwicklung der Herzinsuffizienz beigetragen haben, darunter die Verwendung von intravenösem Immunglobulin (IVIG), das dem Patienten im zweiten Monat nach der Transplantation zweimal verabreicht wurde, einmal zur Behandlung einer potentiellen Infektion und einmal im Anschluss an eine therapeutische Plasmaaustauschtherapie, um eine vermutete Abstoßung zu verhindern. Beide Gaben gingen mit einem Anstieg der Anti-Schwein-IgG-Werte des Empfängers und in geringerem Maße auch der IgM-Werte einher.

Das Herz enthielt außerdem DNA-Spuren eines Schweinevirus, des sogenannten porcinen Cytomegalovirus (pCMV), das mit Hilfe hochempfindlicher Tests erstmals einige Wochen nach der Operation nachgewiesen und später bei der Autopsie des Organs bestätigt wurde. Wie die Autoren erläuterten, war der Nachweis von pCMV sehr unerwartet angesichts der Aufzucht- und Haltungspraktiken des Spendertiers, dem regelmäßigen Monitoring des Schweins auf pCMV vor der Organtransplantation und der Anwendung einer antiviralen Prophylaxe. Vermutlich hatte das Spenderschwein an einer latenten CMV-Infektion gelitten. Transplant campus berichtete: Schweinevirus bei verstorbenem Xenotransplantations-Patienten entdeckt

Ob das latente Virus das transplantierte Herz geschädigt und zu dessen strukturellen Veränderungen beigetragen hat, wird noch untersucht. Die laufenden Untersuchungen haben bisher noch keinen Beweis dafür erbracht, dass das Virus eine Infektion bei dem Patienten verursacht oder andere Gewebe oder Organe als das Herz infiziert hat.

Xenotransplantation trotz Tod des Patienten ein Erfolg

Trotz des Todes des Patienten ist für die Forscher die Xenotransplantation ein Erfolg. Das genmodifizierte Schweineherz und die experimentelle Immunsuppression hätten effektiv zusammen funktioniert. Das Xeno-Herz konnte den Patienten für 7 Wochen unterstützen. Die weltweit erste Operation liefere wichtige Informationen für die Xenotransplantations-Forschung und könne eine entscheidende Rolle dabei spielen, dieses Gebiet voranzutreiben.

Weitere Informationen

Abstract der Studie: Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation

Editorial: The Future of Transplantation

Editorial: Genetic Modification in Pig-to-Human Transplantation

 

 

 

Autor: Redaktion transplant campus

Autor: Redaktion transplant campus

Literatur:

    1. Griffith BP et al. Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation. N Engl J Med 2022; doi: 10.1056/NEJMoa2201422. Online ahead of print
    2. University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Publish Findings of World’s First Successful Transplant of Genetically Modified Pig Heart into Human Patient. Pressemitteilung der University of Maryland School of Medicine vom 22.06.2022

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