Autor: Prof. Dr. Warnecke   Datum: 28. 8. 2018

Maschinenperfusion bei Lungentransplantation

Normothermic ex-vivo preservation with the portable Organ Care System Lung device for bilateral lung transplantation (INSPIRE): a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 study. Warnecke G, Van Raemdonck D, Smith MA, Massard G, Kukreja J, Rea F, Loor G, De Robertis F, Nagendran J, Dhital KK, Moradiellos Díez FJ, Knosalla C, Bermudez CA, Tsui S, McCurry K, Wang IW, Deuse T, Lesèche G, Thomas P, Tudorache I, Kühn C, Avsar M, Wiegmann B, Sommer W, Neyrinck A, Schiavon M, Calabrese F, Santelmo N, Olland A, Falcoz PE, Simon AR, Varela A, Madsen JC, Hertz M, Haverich A, Ardehali A. Lancet Respir Med. 2018; 6:357-367. Zum Abstract der Studie.

Hintergrund der INSPIRE-Studie

Die schwere primäre Transplantatdysfunktion Grad 3 (Primary Graft Dysfunction Grade 3, PGD3) ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation nach einer Lungentransplantation, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergeht. Sie kann als Folge eines schweren Ischämie-Reperfusionsschadens auftreten und gilt als eine entscheidende Determinante für die Entstehung einer chronischen Transplantatdysfunktion, der Haupttodesursache nach Lungentransplantation.

Vor diesem Hintergrund verglich die INSPIRE-Studie die physiologische Konservierung von Spenderlungen mit dem Organ Care System (OCS) Lung mit dem derzeit üblichen Standardverfahren, der gekühlten, statischen Lagerung. Eingeschlossen wurden alle Doppellungentransplantationen mit Spendern, die Routinekriterien erfüllten. Das tragbare OCS-Lungengerät ermöglicht eine normotherme Ex-vivo-Perfusion und -Ventilation der Spenderlunge. (1, 2)

Methodik

Bei der INSPIRE-Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, nicht verblindete, Phase-3-Nichtunterlegenheits-Studie. Die Empfänger waren ≥ 18 Jahre alt und als Lungentransplantationskandidaten mit Standardkriterien für eine primäre Doppel-Lungentransplantation registriert. Die Spender waren jünger als 65 Jahre, mit einem Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut von mindestens 300 mmHg bei Beatmung mit 100% Sauerstoff.

Die Transplantatempfänger wurden 1:1 randomisiert und erhielten Spenderlungen, die den Standardkriterien entsprachen, und entweder im OCS-Lungengerät konserviert wurden (OCS-Arm) oder bei 4°C aufbewahrt wurden (Kontrollarm).

Der kombinierte primäre Wirksamkeits-Endpunkt der Studie beinhaltete zwei Parameter: Neben dem Fehlen einer PGD3 innerhalb der ersten 72 Stunden nach Transplantation wurde außerdem das 30-Tages-Überleben in der Per-Protocol-Population gewertet. Der Grenzwert für Nicht-Unterlegenheit lag bei 4%. Als primären Sicherheitsendpunkt wählte man die mittlere Zahl schwerwiegender Lungentransplantat-assoziierter Komplikationen innerhalb von 30 Tagen nach der Transplantation.

Ergebnisse: Wirksamkeit

Zwischen November 2011 und November 2014 wurden 370 Patienten randomisiert und insgesamt 320 (86%) Patienten transplantiert (n=151 OCS und n=169 Kontrolle). Das Follow-up war im November 2016 abgeschlossen.

Insgesamt 79,4% der Patienten in der OCS-Gruppe erreichten den primären Wirksamkeitsendpunkt (n=112 von 141; 95% CI 71,8-85,8), verglichen mit 70,3% der Patienten in der Kontrollgruppe (n=116 von 165; 95% CI 62,7-77,2). Damit war die OCS-Gruppe der Kontrollgruppe nicht unterlegen. Die Nichtunterlegenheits-point-estimates lagen bei -9,1% (95% CI -∞ bis -1,0; p=0,0038; Überlegenheitstest p=0,068).

Inzidenz einer PGD3

Eine PGD3 innerhalb der ersten 72h trat bei 25 von 141 Patienten (17,7%) in der OCS-Gruppe (95% CI 11,8-25,1) und bei 49 von 165 Patienten (29,7%) in der Kontrollgruppe auf (95% CI 22,8 bis 37,3; Überlegenheitstest p=0,015).

In der Studie kamen zwei Perfusionslösungen im OCS Lung zur Anwendung: Die „OCS-Lung Solution“ und „LPD-Lösung (low potassium dextrane)“. In einer Post-Hoc-Auswertung konnte unerwartet gezeigt werden, dass bei einer Perfusion des OCS mit OCS-Lung Solution (statt LPD-Lösung) die Ergebnisse noch besser waren. Unter anderem nahm die PGD3-Häufigkeit weiter auf 14,0% ab (95% CI 7,4-23,1).

Überleben

An Tag 30 nach der Transplantation lebten in der OCS-Gruppe noch 95,7% der Patienten (n=135 von 141; 95% CI 91,0-98,4) und in der Kontrollgruppe noch alle 165 Patienten (95% CI 97,8-100,0) (p=0,0090).

Nach 12 Monaten lebten noch 126 von 141 Patienten in der OCS-Gruppe (89,4%, 95% CI 83,1-93,9) im Vergleich zu 146 von 165 Patienten in der Kontrollgruppe (88,1%; 95% CI 81,8-92,8).

Ischämiezeit, Lungenventilation, Verweildauer

Das OCS-Lungengerät verringerte die Ischämiezeit der Spenderlungen signifikant um mehr als 2h im Vergleich zur kalten Lagerung (p<0,0001), obwohl gleichzeitig die Zeit, in der sich das Transplantat außerhalb des Körpers befand, länger war.

In der OCS-Gruppe waren die Zeit der postoperativen mechanischen Beatmung, sowie die Verweildauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus kürzer als in der Kontrollgruppe. Wenngleich statistisch nicht signifikant, wurden diese Unterschiede als klinisch bedeutsamer Trend gedeutet.

Ergebnisse: Sicherheit

Der primäre Sicherheitsendpunkt wurde erreicht, mit 0,23 schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in der OCS-Gruppe im Vergleich zu 0,28 Ereignissen in der Kontrollgruppe (Point estimates -0,045%; 95% CI -∞ bis 0,047; Nichtunterlegenheitstest p=0,020).

Die Todesursachen in der Intention-to-treat-Population nach 30 Tagen und/oder während des gesamten Krankenhausaufenthaltes waren Lungenversagen oder Lungenentzündung (n=2 für OCS vs. n=7 für die Kontrollgruppe), kardiale Ursachen (n=4 vs. n=1), vaskuläre Ursachen oder Schlaganfall (n=3 vs. n=0), metabolisches Koma (n=0 vs. n=2) und generalisierte Sepsis (n=0 vs. n=1).

Fazit

Die INSPIRE-Studie ist die erste multizentrische, internationale, randomisierte, kontrollierte Studie zur Ex-vivo-Perfusion in der Lungentransplantation. Insgesamt 21 Transplantationszentren weltweit waren daran beteiligt, darunter drei Transplantationszentren in Deutschland.

Die Ergebnisse sind richtungsweisend. In der Untersuchung konnten beide primären Endpunkte für Wirksamkeit und Sicherheit erreicht werden. Bei der Behandlung der Spenderlungen mit dem OCS-Lungengerät entwickelte sich signifikant seltener eine schwere primäre Transplantatdysfunktion Grad 3 innerhalb von 72 Stunden nach Transplantation als unter der Standard-Konservierung. Bis dato scheint dies die erste bekannte klinische, präemptive Therapie zur Reduktion einer schweren PGD3 bei Lungentransplantation zu sein.

Es konnte kein kurzfristiger Überlebensvorteil gezeigt werden. Außerdem sind weitere Untersuchungen nötig, um zu überprüfen, ob die reduzierte PGD3-Inzidenz zu einer früheren Genesung und zu besseren langfristigen Ergebnissen nach einer Lungentransplantation beitragen kann.

Autor: Prof. Dr. Warnecke

Prof. Dr. med. Gregor Warnecke
Leitender Oberarzt
Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie Medizinische Hochschule Hannover

Literatur

  1. Warnecke G et al. Normothermic ex-vivo preservation with the portable Organ Care System Lung device for bilateral lung transplantation (INSPIRE): a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Respir Med. 2018; 6:357-367.
  2. Glanville RA. Advances in ex-vivo donor lung organ care. Lancet Respir Med. 2018; 6:319-320.

Disclosures

Prof G. Warnecke hat institutionelle Unterstützung für Forschungsprojekte, sowie Reisespesen von Transmedics, Inc. erhalten.

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